本技术介绍了一种新型嵌合分子及其在核酸切割和诊断试剂盒中的应用。该嵌合分子能够特异性识别并切割靶核酸,可用于开发药物组合物和试剂盒,具有潜在的临床诊断和治疗价值。
背景技术
近年来,核酸药物与抗体药物同样作为下一代分子靶向药物而受到关注。特别地,核酸药物还涉及不能用抗体药物治疗的疾病。另外,具有通过化学合成可以比较廉价地提供等许多优点,与抗体药物同样,作为后低分子药物的地位也逐渐确立。
核酸药物中报告了多种药物策略,例如反义核酸(ASO)以与疾病进展相关的信使RNA(mRNA)、微RNA(miRNA)、小干扰RNA(siRNA)等为靶标,选择性地识别碱基序列,形成复合物,从而抑制靶RNA的功能,发挥治疗效果。为了这些核酸药物有效地发挥药效,需要1)高体内稳定性,2)对靶核酸的高特异性和复合物稳定性,对天然型DNA/RNA进行化学修饰的寡核酸/人工寡核酸的开发正在积极地研究。
虽然迄今为止报道了优异的修饰或人工核酸,但指出由与具有与靶核酸类似序列的非靶核酸的结合引起的副作用(狭义的脱靶效果)、不依赖于靶核酸识别的核酸药物特有的毒性(广义的脱靶效果)的发现是面向实用化而应解决的课题,其降低、改善正在世界范围内进行研究。
作为克服广义脱靶效果的方法论,提出了降低核酸药物的给药量的方案。但是,如果减少给药量,当然会引起与靶RNA形成复合物的量降低,不能期待有效的药效发挥。具体地,使用报道的细胞内导入量以亚nM水平为极限的ASO,不仅在表达量为亚μM水平的mRNA为靶标的系统内,在以nM-pM水平的细胞内表达量发挥功能的miRNA为靶标的系统也报道了反馈机制,并指出基于靶RNA与ASO的1:1复合物形成的药效发挥策略不能预期足够的治疗效果。
作为本课题的解决方法,利用少量的ASO就可以像催化剂那样切割靶RNA的活用RNaseH的具有催化剂样功能的核酸药物受到关注(非专利文献1)。
现有技术文件
非专利文献
非专利文献1:Liang,X.et al.,Mol.Ther.2017,25,2075
实现思路