本技术涉及药物制剂领域，特别是一种奥氮平长效注射液及其制备工艺。该技术通过将奥氮平微粉均匀分散在由注射用油和至少一种水溶性非水溶剂构成的介质中，实现皮下注射。注射后，该制剂迅速变稠，形成坚固的药物储库，有效减少药物突释，实现稳定的药物释放速率。通过调整注射用油和水溶性非水溶剂的种类和比例，可定制不同的药物释放速率。该技术处方简单，制备工艺易于规模化生产。
背景技术
奥氮平是一种抗精神病药，通过特异性地阻断中枢神经系统的多巴胺D2受体和5-羟色胺2A受体，能减少过度活跃的多巴胺和5-羟色胺神经传递，进而有效缓解精神分裂症的核心症状。临床上，奥氮平可用于：1)治疗精神分裂症，对初始治疗有效的患者，奥氮平在维持治疗期间能够保持其临床效果；2)治疗中、重度躁狂发作，对奥氮平治疗有效的躁狂发作患者，可用于预防双相情感障碍的复发。
奥氮平的现有市售制剂有普通片、口崩片、口溶膜，胶囊、普通注射液和长效注射液。
奥氮平的口服制剂用于精神分裂症和双向情感障碍的治疗，给药后吸收良好，在5-8小时内达到血药浓度峰值，食物对吸收无影响。然而，让精神病患者有规律地服药具有一定难度，这不仅可能引起药效波动、治疗中断，而且会增加护理人员的负担。
奥氮平的普通注射液在给药后吸收迅速，在15-45min达到血浓峰值，峰浓度约为口服制剂的5倍，有利于迅速控制症状，因此适用于治疗与精神分裂症和双相躁狂相关的急性躁动，但不用于长期维持治疗。
将奥氮平制成长效注射液，不仅可以长时间提供稳定的治疗效果，降低复发风险，而且能有效提升患者顺应性。目前市售的奥氮平长效注射液(ZYPREXARELPREVV)是先将奥氮平制成难溶的双羟萘酸奥氮平，再混悬于水中供肌肉注射，每2或4周注射一次，适用于精神分裂症的治疗。然而，ZYPREXARELPREVV存在突释风险，可能引发注射后谵妄/镇静综合征(Post-injection Delirium Sedation Syndrome，PDSS)，表现为过度镇静、昏迷、谵妄，甚至死亡，因此每次注射后患者必须留观至少3小时，以确保用药安全。
为克服ZYPREXARELPREVV的不足，药学研究人员还研制了多种类型的奥氮平长效注射液。CN108289834A和CN116942677A均公开了基于生物可降解聚合物的微粒型长效注射液，每次注射的PDSS风险小于0.07％；但从其公开的药动学数据看，该制剂在注射后12-24h即达到峰浓度，随后浓度持续下降，血药浓度不够平稳。CN103417492A、CN111617043A均公开了基于PLGA的奥氮平缓释微球；其中CN103417492A未公开体内药动数据，无法推断注射给药后的缓释效果；CN111617043A公开的药动学曲线显示其注射后存在明显突释。CN101106972A公开了一种含表面稳定剂的纳米微粒奥氮平长效注射液，犬体内药动学研究结果显示该制剂也存在明显突释，达峰时间为4h，24h后的血药浓度已明显下降。由此可见，现有技术尚不能很好地避免奥氮平注射后的突释现象，且这些技术都存在配方复杂、制备困难、不易产业化等问题。
实现思路