本技术介绍了一种新型纳米药物HCuS/Au-Pt@DSF/ICG@9R-P(HAPDI9P),旨在增强双硫仑(DSF)对肝癌细胞铜死亡的化疗效果。该纳米药物结合了近红外光响应的无机纳米材料、双金属催化活性纳米酶、光敏剂和铜结合物,以及具有肝癌靶向性的肽。HAPDI9P通过化疗、光热、光动力和化学动力学治疗的协同作用,有效诱导肝癌细胞免疫原性死亡,增强免疫应答,对促进肝癌细胞铜死亡具有重要意义。
背景技术
铜(Copper,Cu)是机体必需微量元素之一,在包括线粒体呼吸、抗氧化反应、生物大分子合成等生理过程中发挥重要作用,因铜缺乏和铜过载均会对细胞造成损害。近年来,一种新近被报道的铜死亡(Cuproptosis)是由过量铜引起的新型死亡形式。胞内铜通过刺激线粒体相关蛋白的硫辛酰化聚集过程,促进Fe-S簇蛋白的降解及蛋白毒性反应,最终导致细胞死亡。这一重大发现无疑为铜代谢失衡尤其是铜过载相关疾病的治疗提供了崭新的视角。除此之外,双硫仑作为一种FDA批准的用于治疗慢性酒精中毒的药物,在抗肿瘤方面也表现出明显的优势,其抗肿瘤效果已被证实具有独特的铜依赖方式。在生理环境下,双硫仑可迅速代谢转化为二乙基二硫代氨基甲酸酯(diethyldithiocarbamate, DTC),与Cu2+
反应形成二乙基二硫代氨基甲酸酯和铜(II)的配合物Cu(DTC)2
,即从“无毒到剧毒”原位转化用于肝癌增强化疗。与此同时,双金属Au/Pt纳米酶催化H2
O2
产生的·OH和O2
可以解决TME乏氧以及协同DTC和Cu2+
螯合生成的Cu+通过类芬顿产生·OH,增加ROS的生成,进而诱导细胞凋亡。因此设计的促进肝癌细胞铜死亡增效双硫仑(DSF)化疗的纳米药物具有优异化疗、光热治疗、光动力学治疗和化学动力学治疗的组合治疗效果,并诱导肝癌细胞免疫原性死亡,增强肝癌细胞的免疫应答,对促进肝癌细胞铜死亡有重要意义。
尽管,促进肝癌细胞铜死亡增效双硫仑(DSF)化疗的纳米材料是一种极具潜力的载体,但要实现其在制备肿瘤治疗药物中的应用,仍面临诸多挑战,如:缺氧的肿瘤微环境、肿瘤细胞靶向性低等,难以实现药物的靶向转运及高效、低毒的组合化疗。因此,如何制备一种肝癌靶向肽修饰的促进肝癌细胞铜死亡增效双硫仑(DSF)化疗纳米药物载体,以实现在制备治疗肿瘤药物中的应用,是需要认真解决的技术问题。基于此,研发了本申请。
实现思路