蒽环类药物阿霉素是最重要和最广泛使用的抗肿瘤药物之一。对多种人类肿瘤具有活性，包括乳腺癌、卵巢癌、胃癌、膀胱癌和支气管癌、白血病和淋巴瘤以及软组织肉瘤。阿霉素的确切作用机制尚不清楚，但已知它可插入DNA碱基对，导致模板无序和空间阻塞，从而抑制DNA合成和DNA依赖性RNA合成，插入会导致单链和双链断裂以及姐妹染色单体交换。阿霉素会破坏线粒体的正常功能，并增加自由基的产生和氧化损伤，这些自由基对细胞具有高度破坏性(Int J Biol Macromol.2014；66:144-150)。阿霉素会诱导共价拓扑异构酶II-DNA复合物的形成，从而抑制复制DNA中连接-再连接反应的再连接部分(ChemBiol.2010；17(5):421-433)。阿霉素还会诱导癌细胞衰老、自噬、细胞焦亡、铁死亡或坏死，具体取决于药物剂量和细胞环境。阿霉素在整个细胞周期中都处于活性状态，最大毒性发生在DNA合成的S期，在低浓度的药物下，细胞将继续经历S期，并在G2期死亡(DrugSaf.2001；24(12):903-20)。 与其它细胞毒性抗肿瘤药物相似，阿霉素的临床应用受限于毒性，因为毒性可能导致无法充分用药，或复发时无法再次用药。高累积剂量的阿霉素会增加心脏毒性的概率，心脏毒性是阿霉素最突出的副作用，也是该药物最危险的剂量限制性毒性之一；而单剂量用药通常受骨髓抑制的限制；脱发、严重的急性恶心呕吐和粘膜炎是阿霉素的其它常见不良反应，限制阿霉素用于抗肿瘤治疗。因此，具有同等疗效和更高安全性的蒽环类药物制剂将增加药物的治疗指数并提高其整体临床效益(Ann Oncol.2004Mar；15(3):440-9)。 基于上述原因，研究人员致力于开发阿霉素高端制剂，目的是保留或提高药物疗效，同时最大限度地减少不良反应。当前有两款阿霉素脂质体制剂获批上市，MyocetTM 以及这两种制剂均能缓解阿霉素的急性心脏毒性。静脉注射后脂质体释放阿霉素的差异表现出不同的药物清除率、生物分布、抗肿瘤活性和毒性，与等剂量的游离阿霉素相比，这两种阿霉素脂质体都增强了肿瘤部位的药物递送，且表现出优于MyocetTM 的肿瘤组织递送效率。在动物模型中，的急性毒性也比MyocetTM 更低。因此是更受临床青睐的阿霉素脂质体制剂。 是由美国Sequus Pharmaceuticals研制，1995年经FDA批准的第一种纳米制剂，取得了乳腺癌、卵巢癌、骨髓瘤、艾滋病相关性卡波西肉瘤的临床适应症许可，该药物旨在平衡阿霉素的疗效和毒性，在保证疗效的同时降低毒性。的处方组成为：氢化大豆卵磷脂：胆固醇：二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000＝56：39：5(摩尔比)，每瓶脂浓度约为16mg/mL，阿霉素浓度为2mg/mL，为半透明红色悬浮液，粒径100nm左右。的脂质体载体采用合成磷脂，具有高稳定性。产品形态为载药脂质体注射液，使用方便。采用了Stealth技术，血循环时间长，因此对肿瘤组织具有被动靶向性(JControl Release.2012Jun 10；160(2):117-34)。 经典的脂质体制备方法，如薄膜分散法、注入法以及反向蒸发法的大致制备流程均可概括为两步：即磷脂分子单体在有机溶剂中分散和后续在水性环境中组装，脂质体形成机制决定了其在包封亲水性药物时，药物的包封受脂质体内水相体积的限制，这种被动载药方式导致脂质体包封亲水性药物的效率通常在20％以下(Adv Drug Deliv Rev.2020；154-155:102-122)。创造性地采用硫酸铵梯度法制备，通过在脂质体内外形成的硫酸铵梯度来进行主动载药，阿霉素的包封效率大幅提升至98％。 当剂量为50mg/m2 时，其AUC大约是游离药物的300倍。清除率和分布容积大幅降低(分别至少降低250倍和60倍)，长时间循环有利于肿瘤组织更多地积累药物，聚乙二醇化脂质体包裹还可以降低血液中游离阿霉素的浓度，并可能减少药物向正常组织的输送，从而降低毒性(Clin Pharmacokinet.2003；42(5):419-36)。一项大型III期临床试验将与阿霉素作为转移性乳腺癌患者的一线治疗方案进行了对比，与阿霉素的疗效大致相当，但与游离阿霉素相比，的心脏毒性显著降低(表1)。接受治疗的患者脱发、恶心、呕吐和骨髓抑制的发生率也均低于接受阿霉素治疗的患者(AnnOncol.2004Mar；15(3):440-9)。 表1.用于转移性乳腺癌患者的一线治疗的心脏毒性 稳定长循环的脂质体在降低阿霉素心脏毒性的同时却带来了新的问题，根据转移性乳腺癌患者的一线治疗III期临床试验结果显示，注射或阿霉素的两组治疗组中，总体不良反应发生率相当，治疗组3级以上不良反应发生率甚至略高于阿霉素组(表2)。根据美国卫生和公共服务部发布的《常见不良反应术语评定标准(CTCAE)5.0版》描述，3级不良反应指严重或具有重要医学意义但不立即危及生命的不良反应，可导致住院或延长住院时间，致残或自理性日常生活活动受限，3级以上不良反应发生时需根据实际情况进行辅助治疗，调整药物剂量或者停药。该临床试验过程中，或阿霉素的两组治疗组均有约24％的患者因药物毒性而停药。 表2.用药相关不良反应 不同于阿霉素常见的脱发、恶心、呕吐和骨髓抑制(贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少和血小板减少)，更容易引起皮肤及黏膜相关不良反应(表3)，转移性乳腺癌患者的一线治疗III期临床试验数据表明手足综合征(Hand-Foot Syndrome,HFS)是相关的最常见不良反应，发生率为48.4％，而阿霉素组仅为1.9％。在一项治疗复发性上皮性卵巢癌III期研究中，49％的患者在接受每4周50mg/m2 的治疗时发生HFS，22％的患者出现3级以上HFS。4.2％的患者因HFS或其他皮肤毒性而停止治疗(J Clin Oncol.2001；19(14):3312-3322)。这种不良反应的确切机制尚不完全清楚，可能与长循环脂质体在肢端的累积与包封的阿霉素长期缓慢释放相关。 表3.非心脏及血液系统常见不良反应 此外，在III期转移性乳腺癌患者的一线治疗临床试验中组与阿霉素组的疗效相当，并没有表现出预期中更优的治疗效果，推测可能与药物的释放困难相关，体外细胞水平的研究已经证明在细胞中难以释放，导致其细胞毒性低于阿霉素。目前已有相关研究通过特定手段促进中阿霉素的释放进而提高其体内抗肿瘤疗效(JControl Release.2022 Oct:350:414-420 ＆amp;2013 May 28；168(1):61-9)，美国CelsionCorporation也根据此现象开发了热敏阿霉素脂质体ThermoDox，旨在解决主动载药策略条件下脂质体中包封药物难以释放的问题。