本项发明介绍了一种新型细菌疫苗,旨在预防细菌感染的复发。该疫苗结合了聚多巴胺和特异性光热杀菌剂,其中光热杀菌剂负责杀灭细菌,而聚多巴胺则用于原位富集抗原,以激发免疫反应。
背景技术
细菌感染的复发已成为生物医学领域面临的巨大挑战。然而,随着抗生素的滥用,耐药菌的产生变得更加频繁,导致目前针对细菌感染的治疗情况持续恶化。例如,根据世界卫生组织的最新数据显示,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)这种多药耐药菌株,与非耐药类型相比,由其引起的感染使患者死亡率增加64%。此外,新抗生素的开发速度远远跟不上耐药微生物的产生速度。为了应对这一挑战,越来越多的基础研究正专注于生物材料在细菌感染治疗中的应用。在这种背景下,光热疗法(PTT)因其非侵入性和非耐药性而受到前所未有的重视,光热剂可以将近红外光(NIR)转化为热量,实现物理高温杀灭细菌。近年来,科研人员开发了大量光热剂,如黑磷纳米片、金纳米颗粒、近红外小分子、普鲁士蓝纳米颗粒(PB)、硫化铜纳米颗粒等光热剂,并广泛应用于抗菌治疗。然而,PTT在局部感染中的疗效表现良好,但在全身性感染和感染复发方面仍未达到令人满意的效果。这是因为细菌容易通过感染部位的血管进行全身转移或细胞内逃逸,导致治疗不彻底和复发率高的问题,如MRSA的复发率为18%~43%。此外,PTT中产生的局部高温由于缺乏靶向性,可能会损伤正常细胞或引起不良炎症反应。
免疫治疗,特别是细菌疫苗介导的免疫治疗将是治疗系统性感染和避免感染复发的理想策略。但不幸的是,仅以MRSA为例,目前世界上还没有任何一种针对MRSA感染的疫苗被成功批准上市。细菌疫苗的研制在世界范围内仍未取得实质性进展,大部分临床研究已终止或无后续报道。疫苗成分选择的单一和不准确是导致临床失败的根本原因,其中细菌抗原表位的高度可变性和细菌感染的菌株异质性进一步阻碍了亚单位疫苗的临床进展。因此,以死亡细菌的完整菌体或裂解部分为基础的细菌疫苗因其更加全面的保护作用而受到研究者越来越多的关注。然而,抗原提呈细胞(APC)半衰期短和摄取效率低的问题严重影响了它们自身引发的免疫反应性和长期免疫记忆。
光免疫治疗(PIT)最初被提出是作为一种潜在的抗肿瘤治疗途径,这是因为其可以将光疗和免疫治疗结合形成一体化的治疗平台,同时实现原位肿瘤细胞的治疗和作为“原位疫苗”去预防肿瘤的转移和复发。值得注意的是,增强免疫以消除癌细胞在很大程度上依赖于光治疗介导的免疫原性细胞死亡(ICD),而这种ICD可能是由光敏化引起的热(或ROS)产生引发的。实际上,免疫系统的主要作用集中在对入侵病原体的反应上。因此,推测ICD可能对抵抗微生物感染也有较大的贡献。同样,PIT将是结合快速光热杀菌和免疫调节来克服细菌感染的重要策略。在这种背景下,PTT介导的细菌死亡为免疫治疗提供了丰富的抗原库,从而解决了以往基于疫苗递送策略的抗原单一引发免疫治疗的局限性。此外,免疫治疗作为补充方法,弥补了PTT在对抗全身感染方面的短处。然而,目前很少报道将PIT用于细菌感染的治疗,这一领域仍需进一步探究。根据之前的分析,PIT是一种革命性的原位细菌疫苗生产策略,它可以使入侵的病原体成为细菌疫苗的来源。因此,它可以提供病原体相关分子模式(PAMPs)的完整图谱进行识别,从而导致全面的免疫反应。
实现思路