本技术涉及生物医药技术领域,特别是一种基于多臂聚乙二醇构建的PSMA靶向纳米前药,用于制备抑制前列腺癌的药物。该纳米前药利用聚乙二醇的多臂结构,提高药物的靶向性和生物利用度,有效抑制前列腺癌细胞生长。
背景技术
前列腺癌(PCa)是60岁以上男性常见的一种疾病,前列腺特异性膜抗原(PSMA)是一种膜蛋白,在前列腺癌中表达水平较高。据估计,80-90%的PCa为PSMA阳性,因此,基于PMSA的诊断或治疗药物或者药物递送系统已经应用到PCa的诊治过程中,特别是对于转移性或复发性PCa具有良好前景。FDA已经批准了基于PSMA靶点的核素诊断前列腺癌的临床应用,其中PMSA抗体(mAb 7E11)与铟-111相关,比目前的计算机断层扫描(CT)或核磁共振成像(MRI)更准确地诊断转移性前列腺癌。此外,PMSA特异性嵌合抗原受体(CAR)T细胞作为一种治疗方法,已在转移性去雄耐药前列腺癌(mCRPC)的临床试验中开始了测试。
雄激素受体(AR)是决定PCa发展的驱动力,因此抑制AR(ARI)可以作为对这类疾病的黄金治疗措施。然而,获得性或遗传耐药性的转移性去势抵抗PCa患者(mCRPC)在ARI治疗中效果甚微,只能寻求其他治疗方法,如免疫治疗和化疗。免疫治疗是一种普遍的个性化治疗,而且相当昂贵,因此,化疗成为了治疗前列腺癌的首选策略之一。多西紫杉醇(DTX)是FDA批准的化疗药物,可结合b-微管蛋白抑制微管动力学,导致有丝分裂阻滞。此外,也有研究表明,DTX通过下调AR蛋白水平来抑制mCRPC。总的来说,DTX在临床上被用于治疗mCRPC,即使对于去势敏感的PCa患者,DTX+ARI也比单独使用ARI能有效延长患者的生存期。
DTX与大多数抗肿瘤小分子一样,存在水溶性差、缺乏体内靶向能力差、生物利用度低、半衰期短、毒性(疲劳、腹泻、贫血或其他副作用)等问题。近年来,通过将药物和其他功能成分(如靶向配体)负载到各种亲水载体上,构建纳米前药物(纳米前药物),为克服上述困境带来了希望。值得注意的是,理想的载体应具有生物惰性、无免疫原性、制备简单、化学结构清晰等基本特征。聚乙二醇(PEG)能够满足这些要求,长期以来,聚乙二醇化对于开发新的强大的诊断和治疗药物有较大应用潜力。然而,常用的线性聚乙二醇有几个缺点:载药效果低,只有两个有限的末端偶联活性位点;过度的灵活性导致纳米结构的松散和不稳定性。
多臂PEG具有更多的末端活性位点,增加了装载能力,且能够进行多种修饰,例如引入靶向基团。此外,多臂聚乙二醇的支化构型能够赋予相应的纳米结构足够的刚性,使其更致密和稳定,从而更好地保护负载药物。因此,本发明要解决的技术问题是开发一种能将小分子药物装载入多臂聚乙二醇中的纳米药物,在到达肿瘤肿块时迅速释放药物,以增强药效并减小毒性。
实现思路