本技术涉及生物制药技术,介绍了一种专门针对肿瘤干细胞的多功能纳米载体及其制备技术和应用。该纳米载体能够增强放疗效果,提高肿瘤干细胞表面MHC I的表达,并针对PD-1进行靶向治疗。
背景技术
放射治疗(RT)是癌症治疗的主要手段之一,显著提升了乳腺癌、肠癌及食管癌等多种恶性肿瘤的治疗效果,延长了患者的生存期。放射治疗主要通过电离辐射损伤肿瘤细胞的DNA,从而抑制肿瘤细胞的生长。同时,放射治疗能够激活机体的抗肿瘤免疫应答,进一步杀伤肿瘤细胞。然而,放射治疗会增加肿瘤微环境中肿瘤干细胞(CSCs)的比例。研究表明,CSCs具有增强的DNA损伤修复、活性氧(ROS)清除及凋亡抵抗等能力,能够躲避放射治疗带来的直接伤害,同时通过下调主要组织相容性复合体(MHC)I类分子及上调程序性死亡配体1(PD-L1)实现免疫逃逸,从而导致多种恶性肿瘤的耐药、复发及转移。因此,增强放射治疗及免疫系统对CSCs的有效杀伤对于提升恶性肿瘤的治疗效果至关重要。
为实现药物在高表达MMP2肿瘤部位的精准释放,中国专利CN116063389B(广州医科大学)公开了一种递送核酸药物的多肽载体,在MMP2酶可切割肽PLGLAG的两端合成6个精氨酸残基,得到阳离子肽:6R-PLGLAG-6R,该阳离子肽可控地负载miRNA(如miR-126-3pmimics),并在环境响应的条件下释放miRNA,达到控释的目的,有效诱导癌细胞凋亡。该专利使用MMP2酶响应肽通过静电吸附结合miRNAmimics,并用RBCM(红细胞膜)包裹纳米颗粒进行修饰,赋予其隐身功能,由此制备得到的REMAIN具有最小的粒径和最大的转染效率,有利于纳米颗粒向肿瘤组织蓄积,从而保证miRNA mimics的靶向递送,还能提高血液循环寿命、免疫逃逸能力和生物安全性。实验结果表明,当MMP2酶响应型仿生纳米颗粒被肺癌细胞吸收后,由于细胞中大量存在MMP2酶,6R-PLGLAG-6R可被MMP2切割分解,miR-126-3pmimics被释放,从而有效诱导癌细胞凋亡。然而,此类纳米颗粒用于肺癌基因药物的递送还未见报道。因此,在临床上还需要探索发现新的具有巨大应用潜力的癌症治疗策略。
实现思路