本研究揭示了组蛋白甲基转移酶DOT1L上的病理性突变作为癌症诊断和治疗的关键分子标志物。我们开发了检测这些突变的引物和试剂盒,为癌症的早期识别和个体化治疗提供了新的工具。
背景技术
癌症是世界范围内最主要的公共卫生问题,也是导致全球人口死亡的主要原因,对于癌症的治疗一直是人们不断研究的重点和难点。近年来,表观遗传学修饰成为癌症研究的热点。在真核生物中,核小体是组成染色体的基本单位,核小体是由组蛋白八聚体与缠绕在其上的DNA所组成。在核小体上可以发生多种修饰,主要包括DNA甲基化修饰、组蛋白修饰和RNA调控等,这些修饰可以在不改变碱基序列的情况下使基因的表达发生改变,且这种改变是可以遗传的,这种现象被称为表观遗传修饰。其中组蛋白H3第79位的赖氨酸甲基化修饰,可以导致染色体松弛,使其下游基因更易表达,与癌症相关基因的转录激活密切相关。催化H3K79发生甲基化的酶是DOT1,在人类基因中被称为DOT1-like(DOT1L),在啤酒酵母中筛选端粒沉默因子时被首次发现。它是一类新的组蛋白赖氨酸甲基转移酶,同时也是迄今为止发现的唯一可以使H3K79发生甲基化的酶。作用机制为DOT1L以S-(5'-腺苷)-L-甲硫氨酸(SAM)作为甲基供体,将SAM的甲基转移到ε-NH2上,生成甲基化的底物以及S-腺苷-L-高半胱氨酸(SAH)。DOT1L参与多种生理过程并被证明与癌细胞的增殖、迁移和干细胞蓄积相关。
目前大量的研究均停留在关注DOT1L的表达情况与肿瘤发生发展的关系,然而近年来有报道称组蛋白甲基转移酶DOT1L自身会发生突变,但对于组蛋白甲基转移酶DOT1L自身的各个突变位点与癌症发生发展的关系却缺乏研究。本发明研究DOT1L突变如何对DOT1L生物学功能产生影响,从而探讨癌症的发病机制,并为探寻选择性的抑制DOT1L突变的靶向药物奠定基础。
实现思路