本技术涉及USP7抑制剂在制备治疗KRAS耐药性非小细胞肺癌产品中的应用。该肺癌类型包括鳞状细胞癌、肺腺癌和大细胞癌。
背景技术
RAS(KRAS、NRAS和HRAS)家族蛋白是一类小分子GTP酶,在正常细胞中处于失活(与GDP结合)和激活(与GTP结合)状态之间循环,以此发挥分子开关的作用。RAS突变会破坏鸟嘌呤交换循环,将RAS锁定在活化的GTP结合状态,持续激活下游信号通路,促进细胞生长增殖,从而引发细胞癌变。
RAS突变或扩增是人类癌症中最常见的异常之一,其中KRAS突变导致的癌症占所有RAS突变的85%,KRAS突变亚型有多种,主要集中在第12/13和61号密码子位置,常见突变亚型主要包括G12A、G12C、G12D、G12S、G12V、G12R和G13D或KRAS野生型扩增。KRAS突变的分布在不同的癌症中有所不同,G12C突变出现在41%的肺腺癌(LUAD)中,而G12D和G12V是结直肠癌(CRC)和胰腺癌(PDAC)中最常见的两个突变等位基因,其中KRAS突变在NSCLC中占主导地位,占此类肿瘤中发现的所有RAS突变的78%。
因为KRAS突变在多种疾病中的广泛存在,使其成为癌症药物开发中炙手可热的靶点。直至2013年,美国加州大学Shokat研究团队发现KRAS G12C突变体引入的半胱氨酸可产生的结合口袋(S-IIP)易与小分子形成共价键,将突变体KRAS锁定在非活性状态,这一重要发现促进了突变选择性KRAS G12C抑制剂Sotorasib(AMG510)和Adagrasib(Mirati)的研发。KRAS G12C抑制剂(Adagrasib和Sotorasi)在针对KRAS G12C突变的肺癌方面显示出临床前景,但由于KRAS G12C抑制剂靶向单一靶点,癌细胞可能通过促进靶蛋白的过表达或靶蛋白的新突变而获得耐药性,因此,将KRAS G12C抑制剂与其他靶向药物联用有望减少耐药性的产生。同时,G12C只占了KRAS突变的一小部分,其他突变如KRAS G12D和KRAS G12V等突变依然有巨大的治疗需求,开发有效靶向多类KRAS突变体的单一小分子调节剂在临床上具有重要意义。
泛素化(Ubiquitination)是一种翻译后修饰,通过泛素连接酶催化的级联反应,将泛素分子C末端的羧基共价连接到底物蛋白N末端或赖氨酸的氨基上,底物泛素化后可改变其功能、定位、稳定性以及蛋白-蛋白相互作用。去泛素化(Deubiquitination)则是和泛素化相反的过程,在去泛素化酶(Deubiquitinases,DUBs)的催化下,底物蛋白上的泛素分子被去除,从而免于被蛋白酶体降解。抑制去泛素化酶能够导致蛋白选择性降解,并可能影响其他“不可成药”靶点。
实现思路