本技术涉及有机合成领域,提供了一种合成环肽毒素类化合物α-Amanitin和Amaninamide的方法,包括相关的中间产物及其在不同领域的应用。
背景技术
鹅膏毒肽是从剧毒蘑菇中分离出来的一种环肽物质,属于毒伞肽类毒素。鹅膏毒肽为二环八肽结构,包括九种不同的多肽,分别为α-鹅膏毒肽(α-Amanitin)、β-鹅膏毒肽(β-Amanitin)、γ-鹅膏毒(γ-Amanitin)、ε-鹅膏毒肽(ε-Amanitin)、三羟鹅膏肽(amanin)、三羟鹅膏毒肽酰胺(Amaninamide)、二羟鹅膏毒肽酰胺(amanullin)、二羟鹅膏毒肽羧酸(amanullinic acid)和二羟鹅膏毒肽酰胺原(proamanullin)。α-Amanitin是鹅膏毒肽系列中含量最丰富的一种二环八肽,其抗体药物偶联物(antibody-drug conJugates,ADCs)可用于癌症治疗。因此,对其化学性质及其应用的研究备受青睐。
α-Amanitin为真核生物RNA聚合酶II的高效抑制剂,能够阻断mRNA转录和蛋白质合成,同时杀死快速生长和静止的细胞,导致其迅速降解,直至凋亡。目前,α-Amanitin抗体药偶联物已经治愈异种移植小鼠的胰腺癌症,并且正朝人体试验的方向发展。医学研究人员需要足量α-Amanitin才能制备其ADCs药物并用于治疗癌症。α-Amanitin主要从天然毒蘑菇中分离提取,也有生物发酵合成,其天然产物提取及发酵产量低,市场售价极其昂贵(约12000/mg),这严重制约了其抗体药物偶联物对癌症治疗的研究。化学合成α-Amanitin是一种行之有效的方法,有望实现其规模化生产。尽管从20世纪40年代,HeinrichWieland等已经开始对α-Amanitin及其衍生物的结构和性质进行表征,化学家们也一直在尝试对α-Amanitin进行化学合成。
到目前为止仍然缺乏高效和大量合成α-Amanitin及其衍生物的方法。
实现思路