高效分子递送系统:实现细胞内分子传递
2025-01-31 18:04
No.1334963295303770112
技术概要
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本研究聚焦于分子生物学,特别是一种创新的多聚化递送系统,旨在实现分子在细胞内的高效递送。该系统优化了分子的内吞作用,并促进了从内吞小泡中的快速释放,从而提高了分子递送的效率和效果。
背景技术
细胞膜作为选择性透过性屏障对细胞存活和功能至关重要,虽然小分子物质可以通过细胞的天然过程或脂质双层的直接扩散穿过细胞膜,但是在大多数情况下,外源性的活性生物大分子等细胞内载物从细胞质膜的有效通过,仍然是细胞运送过程的主要障碍。因此,一种能够有效提高细胞内载物向活细胞运输效率的分子转运工具对于其在生物医药等领域的应用极为重要。 目前,利用细胞穿膜肽(Cell-penetrating peptides,CPPs)介导生物大分子入胞是生物医药领域的研究热点之一。CPPs一般为5-30个氨基酸的多肽,可以通过化学交联、融合表达或非共价结合的方式介导包括蛋白质在内的生物大分子穿过细胞膜进入胞内。由于在介导生物大分子入胞时具有用量低、转运所需时间短、剂量可控、操作简单、免疫反应及毒副作用低等优点,细胞穿膜肽已经被应用于生物医药的各个领域。 尽管CPPs在转导生物大分子上具有如上诸多优势,但仍存在一些局限性,主要包括其本身较低的递送效率以及在血清存在条件下进一步降低的递送效率。 已有研究表明,CPPs携带的生物大分子仅有1%能在内吞小泡逃逸成功,大部分最终导向溶酶体而被降解。因此,细胞内载物的小泡逃逸效率也是CPPs胞内递送过程的关键限制因素,其效率决定了总体递送效率。已有大量研究致力于解决CPPs递送效率较低的问题,在提升内吞小泡逃逸效率方面,主要策略为在成熟酸化的过程中破坏小泡囊膜的完整性,从而使其内容物(包括被递送的细胞内载物)释放到胞浆中。目前最有效的方式是利用来源于病毒、细菌、动植物或者人类的pH敏感肽(pH sensitive fusogenic peptides)。pH敏感肽含有一定比例的疏水氨基酸,且在低pH值的情况下会发生构象的剧烈改变。在CPPs介导细胞内吞后,内吞小泡在成熟酸化的过程中,一旦pH值下降到临界点,与CPPs偶联的pH敏感肽发生构象改变并与小泡囊膜的脂双层结合从而剧烈扰动磷脂双层膜的完整性,在其上形成小孔或导致囊膜裂解,最后将被转运的生物大分子释放进入胞浆。然而随后的研究发现,虽然融合pH敏感肽后的CPPs大分子胞内递送系统的内吞小泡逃逸效率确实得到提高,但相当一部分的被转运大分子仍留存在内吞小泡内(以荧光蛋白作为被转运大分子可见明显的点状分布)。 另一个限制穿膜肽应用的因素是血清不耐受性,即在高浓度血清条件下,CPPs会因其带有的正电荷与血红蛋白上的负电荷之间的静电作用,导致其不能与细胞膜充分接触,从而导致其递送效率急剧下降,这也严重限制了CPPs在体内的广泛应用。 综上所述,虽然针对CPPs介导大分子入胞效率的提升已开展了大量的工作,但效果仍不尽如人意。入胞效率仍然是将CPPs广泛应用于靶向胞内靶标的生物大分子药物开发领域的主要限制因素。同时,血清耐受性也是CPPs用于药物开发必需解决的问题,而目前尚无针对这一问题的研究报道。
实现思路
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该技术已申请专利,如用于商业用途,请联系技术所有人!
技术研发人员:
葛胜祥于思远杨晗潘海峰任书玲李廷栋郭清顺熊君辉张军夏宁邵
技术所属: 厦门大学 厦门万泰沧海生物技术有限公司.
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