本项创新成果聚焦于药物化学的新进展,介绍了一种新型取代噻唑烷二酮衍生物及其潜在的药物应用。通过药理学实验验证,这些化合物在10μM浓度下对SphK1的抑制效果虽不及标准对照药物,但仍显示出一定的活性。
背景技术
癌症是一种由异常细胞不受控制地增殖和扩散而引起的疾病。这些异常细胞可以入侵体内周围组织和器官,甚至可以转移到其他部位,形成癌症。癌症可以发生在任何组织或器官,包括皮肤、肺、乳腺、胃、肝、结肠等,其症状取决于癌症的类型和部位,常见症状包括异常肿块、持续性疼痛、消瘦、乏力、贫血、发热等。早期发现和治疗可以提高癌症的治愈率和生存率。癌症是当今世界上最难攻克的疾病之一,由于因癌症去世的人数在逐年增加,因此,癌症的发生、发展、转移机制研究,癌症治疗药物的研发一直是国内外研究的热点。癌症的发病原因有很多,除个体遗传因素外,年龄、饮食习惯、生活环境等都与癌症的发生、发展密切相关。诊断癌症通常需要进行组织活检、影像学检查和实验室检查等。治疗癌症的方法包括手术治疗、放射治疗、化疗、靶向治疗、免疫疗法等。
鞘脂是真核细胞生物膜中普遍存在的成分,鞘脂及其代谢产物参与许多重要的信号转导通路,其中鞘氨醇激酶(SphKs)可以催化鞘氨醇(Sph)生成鞘氨醇1磷酸(S1P),鞘氨醇-1-磷酸(S1P)调节多种生物学过程,包括细胞增殖和分化以及免疫细胞运输。SphKs有两种亚型,SphK1与SphK2,由不同的基因表达,结构上具有高度同源性,但其组织定位、功能不同,SphK1在肝、肾、肺、心、脾、脑和骨骼肌中广泛表达,主要存在于细胞质中,当被一些刺激因子作用时,SphK1需要转运到质膜上才能被激活,催化Sph磷酸化形成S1P,进而通过自分泌或旁分泌的方式激活五种G蛋白偶联受体(S1PR1 -5
),从而介导S1P的多种生理作用,如淋巴细胞的运输和血管张力的调节等。 SphK2主要存在于肝脏和心脏中,位于线粒体、细胞核和内质网中,可以抑制DNA合成并调节组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的活性,其在炎症、中枢神经系统疾病以及在直肠、胃、肾、结肠、子宫、卵巢、乳腺和肺的肿瘤中高表达。
人源SphK1蛋白含有384个氨基酸残基,包含9个α螺旋和17个β折叠。具有N-末端结构域(N-terminal domain, NTD)和C-末端结构域(C-terminal domain, CTD),在两个结构域中间含有ATP催化位点。 SphK2的蛋白结构还没有解析出来,针对SphK2设计的代表性化合物有ABC 294640, SLR080811, K145等。K145中文名称为3-(2-氨基-乙基)-5-[3-(4-丁氧基-苯基)-亚丙基]-噻唑烷-2,4-二酮,为最具有代表性的SphK2抑制剂之一,其对SphK2的IC50
达到4.30 μM,通常作为工具药使用。PF-543是公开的人SphK1的最有效的抑制剂。辉瑞公司通过高通量筛选结果发现,尽管其具有理想的体外活性,但化合物半衰期短、代谢稳定性低或体内总体药代动力学特征差的指标,限制了其作为临床药物的开发,目前常使用PF-543作为SphK1的阳性工具药使用。化合物K145包括含氮的极性头部,苯环中间连接链和疏水尾部,本研究以K145为先导化合物,通过优化疏水尾部合成了一系列新型化合物。
实现思路