本技术涉及一种新型去泛素化酶靶向嵌合体化合物,其结构式为I。该化合物通过改造FXR配体并结合Lin分子,实现了对去泛素化酶的高效靶向。本发明还提供了该化合物的制备方法和在医学领域的应用,为相关疾病的治疗提供了新思路。
背景技术
代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)是一种与全身代谢功能障碍密切相关的肝脏疾病。它以肝脏中脂肪的异常积累为特征,伴随炎症和肝细胞损伤。MASH源于非酒精性脂肪肝病(NAFLD),但程度更为严重,与多种代谢综合征成分如肥胖、高血压、糖尿病和血脂异常密切相关。
在MASH治疗领域,代谢调节剂作为一种新兴的治疗策略正在引起广泛关注。这类药物通过多重机制改善患者的代谢状况,从而达到治疗MASH的目的。其中,GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂是两种代表性药物类型,它们在MASH治疗中展现出良好的疗效和应用前景。
在MASH治疗领域,尽管近年来取得了一些进展,但现有药物在改善肝脏炎症和纤维化方面仍然存在明显的局限性。这种疗效不足的情况主要体现在以下几个方面:单一靶点药物效果有限:目前大多数MASH治疗药物都是针对单一靶点设计的,如FXR激动剂和GLP-1受体激动剂。然而,MASH是一种复杂的多因素疾病,单一靶点药物难以全面覆盖其所有病理机制。例如,FXR激动剂虽然能在一定程度上改善肝脏炎症和纤维化,但其效果往往不够理想,且可能存在副作用。长期疗效不明确:即使某些药物在短期临床试验中显示出一定效果,如GLP-1受体激动剂,但其长期疗效仍需进一步验证。长期使用这些药物是否能持续改善肝脏炎症和纤维化,以及是否会带来新的并发症,这些问题都需要长期随访研究来解答。缺乏特异性生物标志物:目前缺乏可靠的生物标志物来准确评估MASH的治疗效果。这意味着医生和研究人员很难及时判断某种药物是否真正有效,也无法精确跟踪疾病的进展情况。这种情况下,药物的疗效评估往往依赖于侵入性的肝脏活检,这种方法既昂贵又有风险,限制了大规模临床试验的开展。个体化治疗方案缺乏:MASH患者之间的异质性较大,不同患者可能需要不同的治疗策略。然而,目前的药物治疗往往是“一刀切”的方式,难以满足不同患者的需求。这种缺乏个性化的治疗方案可能导致一部分患者无法得到有效治疗,或者出现不必要的副作用;亟待开发新的化合物投入应用。
实现思路