本研究介绍了一种创新的基于Lugdunin的阳离子环肽抗生素。该抗生素不仅具备阳离子抗菌肽的膜破坏特性,而且合成过程简便,有望在抗耐药菌感染领域发挥重要作用。
背景技术
随着耐药细菌感染的日益普遍,抗生素耐药性已逐渐成为人类健康和医疗实践的主要挑战。耐药细菌将使一些自青霉素发现以来用传统抗生素容易治愈的常见传染病再次变得难以治疗。除了增加治疗失败和并发症的风险外,耐药细菌感染还会导致感染相关疾病死亡率上升。目前,每年约有700,000名患者死于耐药细菌感染。如果再不发现有效的抗菌药物,到2050年,这一数字将增加到每年1000万,直接经济损失超过100亿美元。此外,耐药细菌的广泛传播将使手术和器官移植等现代医疗程序容易受到感染,从而影响这些程序的实施,甚至阻碍医疗技术的发展。然而,由于目前抗微生物制剂的商业回报较低,公司对研究抗微生物制剂的热情和投资缺乏,导致抗微生物制剂的研发管线严重短缺。因此,开发新的抗微生物制剂或策略来对抗耐药细菌感染比以往任何时候都更为紧迫。
Lugdunin是第一个含有噻唑啉环的环肽抗生素,最初是从人类共生细里昂葡萄球菌(也称为路邓葡萄球菌)(Staphylococcus lugdunensis,简称S.lugdunensis)的次级代谢产物中分离出来的[Zipperer A,et al.Nature 2016]。这一开创性的发现成为了寻找新抗生素的希望之光,特别是针对如MRSA(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)和VRE(万古霉素耐药肠球菌)等难以对付的耐药菌株。自从2016年在《自然》杂志上介绍以来,由于其新颖的结构和强大的抗菌特性,Lugdunin引起了极大的兴趣。然而,由于其环肽组成包括与极性残基不兼容的交替D/L疏水性氨基酸,这限制了其修饰潜力,因此人们对其的兴奋情绪有所抑制。噻唑啉环是其抗菌效果的关键,这进一步复杂化了结构的改变。
尽管阳离子抗菌肽(CAMPs)能够通过破坏膜完整性迅速中和细菌具有吸引力,但通过引入阳离子特性来增强Lugdunin的努力却因其对极性基团的不耐受而受到阻碍[Schilling NA,et al.Angew Chem Int Ed Engl 2019]。迄今为止,还没有研究成功地将极性氨基酸整合到Lugdunin中以优化其物理化学和抗菌特性,且在已有关于Lugdunin的专利中,也不曾涉及任何含有阳离氨基酸及衍生物的结构[Krismer B,et al.PatentEP3072899B1,US2018/0155397A1,and WO2016/151005AI]。
此外,专利文献CN116635400A中公开了一种类似的由6个氨基酸或氨基酸衍生物和一个噻唑烷环组成的环肽化合物,该发明的环状化合物在用于化妆品时优选具有抗微生物效力,特别是抗病毒、抗菌和/或抗真菌效力,优选针对革兰氏阳性菌,然而另一方面,该发明的环状化合物同Lugdunin一样,完全是由疏水性氨基酸或氨基酸衍生物组成,其中不含任何极性氨基酸或氨基酸衍生物。
考虑到Lugdunin的自然来源以及里昂葡萄球菌的固有耐药性,lugdunin在临床治疗中面临细菌耐药的可能性。因此,基于Lugdunin的骨架结构开发一类含阳离子基团兼具阳离子抗菌肽膜破坏作用模式的,易于合成的新型环肽抗生素用于抵抗耐药菌感染将具有更好的临床应用潜力。
实现思路