本技术涉及一种六氢环丁喹啉衍生物的合成方法及其应用。该合成方法通过步骤(a)和(c)或(b)和(c)实现:(a)将布朗斯台德酸与特定化合物反应;(b)采用其他合成路径;(c)进行后续处理。该衍生物在多个领域具有潜在应用价值。
背景技术
四氢喹啉衍生物在有机化合成中有着很重要的作用,在制造药物方面有很大的应用。四氢喹啉 (THQ) 被认为是新药开发的有前景的基序,使用THQ作为母体组分来连接环丁烷等高张力环,既可以增加杂环基序的刚性,又可以引起化合物的物理化学和药代动力学特性的变化。含有环丁烷结构的四氢喹啉结构是药学上有趣的基序,已被用作治疗基于脂氧合酶的疾病和阿尔茨海默病的候选基序( U.S. Patent 2006/0128790 A1, 2006)。四氢喹啉衍生物对G蛋白-偶联受体(CRTH2)的抑制能作用于炎症的治疗,如过敏性哮喘和过敏性鼻炎(WO2004035543A1,2004)。
为了构建母体四氢喹啉(THQ),合成的方法有很多:(1)Akiyama 报道了醛亚胺与乙烯基醚的环化(J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 13070–13071);(2)通过将金与布朗斯台德酸催化相结合,Gong实现了2-(3-苯基-2-丙炔基)苯胺与Hantzsch酯的环化(J. Am.Chem. Soc. 2009, 131, 9182–9183);(3)Huang及其同事披露,手性磷酸促进苯胺与2-氧代丙酸酯的反应,生成顺式-2,4-二季铵化 THQ(J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 8193–8196);(4)Zhou团队已经证明了通过氨基苯基重氮丁酸酯和羟基苯胺环化形成THQ的策略(Adv. Synth. Catal. 2016, 358, 2366–2370)。开发新型具有环丁烷结构的四氢喹啉结构的化合物,在有机合成和医药开发领域有着极其重要的作用。尽管在开发锻造取代THQ的方法方面已经取得了进展,但能够有效获得六氢环丁喹啉衍生物的合成方法却很少被研究。目前仅两例:(1)Guan的团队公开了一种通过铱/布朗斯台德酸共催化环化甲酰苯胺形成含异吲哚酮的开创性实例(CCS Chem. 2021, 3, 1775–1786);(2)Zeng团队报道了通过铬催化苯胺与环丁酮和同系物的非对映选择性多米诺环化(Org. Lett. 2023, 25, 23,4241–4246)。该方法不可避免的使用了过渡金属作为催化剂,一方面可能导致产品中金属残留,另一方面整体反应时间长且产率较低。
实现思路