本研究涉及药物化学,介绍了一种新型非甾体胆酸衍生物,作为TGR5别构激动剂的制备方法及其应用。该衍生物以胆酸为起点,经过7-OH烷基化等反应步骤合成。
背景技术
G蛋白偶联受体(G Protein-Coupled Receptors,GPCRs)是一大类膜蛋白受体的统称,其表达异常与多种疾病密切相关,如神经退行性疾病、代谢性疾病、心血管疾病、癌症等。目前,临床上大约有30%的药物是靶向GPCRs。近年来研究发现,GPCR不仅存在正构位点,还存在着在拓扑上区别与正构位点的别构位点。别构位点相比于正构位点序列保守性较低,因此结合到该位点的别构调节剂对GPCR受体亚型的选择性较高,能够降低药物的副作用。胆汁酸受体TGR5也称为G蛋白偶联胆汁酸受体1,是GPCRs家族的重要成员之一。TGR5可以被内源性的胆汁酸激活,如胆酸CA、脱氧胆酸DCA和鹅去氧胆酸CDCA等。近年来研究发现,含有12-OH的胆汁酸如CA不仅能激活TGR5,还具有别构调节功能(Nature,2020,587,499-504.)。但是CA的活性较低,本课题组以CA为先导化合物进行初步构效关系研究,发现了一种强效的TGR5激动剂V2(Bioorg.Chem.2022,120,105588)。机制研究表明,12-OH保留的类似物V1能够正向别构调节TGR5内源性配体CDCA的功能活性,而12-OH甲基化的类似物V2则失去了对TGR5别构效应。近期,我们利用基于结构的药物设计,对7-OH进行选择性烷基化发现了一种高效的TGR5别构激动剂V3(CN 115710298A;WO 2023/168974 Al),激动活性显著提高且能别构调节TGR5的功能活性。
实现思路