本项创新技术揭示了一种新型色原酮螺环化合物及其制备方法和应用领域。该化合物结构如式I所示,展现出对CDK4/6的特异性抑制作用,有效减轻或治疗化疗引发的骨髓抑制症状。
背景技术
化疗引起的骨髓抑制(chemotherapy-induced myelosuppression,CIM)是肿瘤化疗中常见的不良反应,临床表现为中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、贫血和血小板减少,可导致包括感染、败血症、出血和疲劳等不良后果,严重时会导致患者的死亡。目前临床上针对CIM的治疗策略均为对症治疗,主要药物有使用生长因子如重组人粒细胞集落细胞刺激因子、促红细胞生成素和促血小板生成素等。然而,这些药物仅仅针对单一谱系血细胞,起效慢且用药持续时间长,而且可能会导致骨髓耗竭和发生药物相关不良反应的风险。因此,预防性的使用一种能够短暂抑制骨髓细胞增殖的药物可以降低骨髓细胞对化疗药物的敏感性,为预防或缓解CIM提供了一种新的策略。
细胞周期依赖性激酶(cyclin-dependent kinases,CDKs)在调控细胞周期的过程中发挥着重要的作用,CDK4/6属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族,在细胞周期G1期前期,CDK4/6与细胞周期蛋白D(cyclin D)结合形成CDK4/6-cyclin D复合物,促进视网膜细胞瘤蛋白(retinoblastoma protein,RB)磷酸化,进而释放出转录因子E2F,调控细胞周期从G1期向S期转变。对于造血干细胞和祖细胞(hematopoietic stem and progenitor cells,HSPCs)而言,CDK4/6对HSPCs的增殖调控至关重要。
CDK4/6是细胞周期由G1期向S期转变的关键启动蛋白,对于CDK4/6的抑制能够将细胞周期阻滞在G1期,从而减少细胞的增殖,在癌症和CIM的治疗中发挥着重要的作用。目前已经有五个选择性CDK4/6抑制剂,Palbociclib,Ribociclib,Abemaciclib,Dalpiciclib和Trilaciclib(TC)已经被批准上市,其中前四个用于乳腺癌的治疗,而TC是唯一一个被美国FDA批准用于治疗晚期小细胞肺癌患者的CIM。在化疗前静脉滴注TC,可显著诱导HSPCs的G1期阻滞,保护骨髓细胞免受化疗药物的毒性损伤。
尽管TC是FDA唯一批准的用于治疗CIM的CDK4/6抑制剂,但仍存在一些不足,如:(1)TC起初是作为抗癌药物开发的,在后期的临床中发现具有CIM的治疗作用,缺乏对药物毒性和骨髓穿透性的研究;(2)在临床研究中,TC可显著提高中性粒细胞和红细胞的计数,但对血小板的影响很小,从而对导致患者出血风险增加。因此,结构新颖、毒性更低、作用效果更佳和用于治疗CIM的新型CDK4/6抑制剂仍然备受期待。
实现思路