本项发明涉及药物化学领域,揭示了一种丹皮酚曼尼希碱与大黄酸的偶联物及其制备技术与应用。所述偶联物为通式(Ⅰ)或(Ⅱ)所指的化合物或其药学上可接受的盐。该偶联物相较于传统药物,展现出更优的临床应用潜力。
背景技术
据世界卫生组织报道,恶性肿瘤仍是严重威胁人类生命的主要原因。尽管采用了一系列的癌症治疗策略(如手术、化疗、放疗和免疫治疗),但癌症相关死亡率仍然居高不下,占人类死亡总数的13%。因此,开发选择性高且副作用小的抗癌药物以提高癌症治疗的疗效,仍然是当前急需解决的问题之一(CA Cancer J.Clin.2021,71:209-249;中国医学伦理学,2023,36(05):540-547.)
丹皮酚是传统中药牡丹皮的有效活性成分之一,具有解热镇痛、抗炎、抗肿瘤活性和抑制变态反应等作用(Phytomedicine,2023,109;中国药理学通报,2023(06):1078-1084;北京联合大学学报,2023,37(02):72-78.)。研究表明,丹皮酚对包括宫颈癌HeLa细胞、人膀胱癌T24和5637细胞、非小细胞肺癌A549细胞、肝细胞癌Hep3B、Huh-7、BEL-7404、骨肉瘤Saos-2、MG-63细胞等在内的多种细胞系的癌细胞生长和增殖均有抑制作用。丹皮酚能有效抑制5-脂氧合酶(5-LO),通过上调基质金属蛋白酶2(MMP2)和基质金属蛋白酶9(MMP9)的表达来刺激癌细胞侵袭和迁移;丹皮酚也可通过抑制STAT3/NF-κB和TGF-β1/Smad信号通路,减轻肿瘤微环境炎症,抑制癌细胞迁移;丹皮酚通过抑制WNT/β-catenin信号通路的激活,下调细胞周期蛋白D1和CDK4,上调细胞周期蛋白p21Cip1,将细胞周期阻滞在G0/G1期(Psychopharmacology(Berl).2022,239(7):2083-2092.;Clin Transl Oncol.2021,23(3):601-611;Acta Histochem.2020,122(1):151455;Mol Med Rep.2021,23(6):401;Cancer Manag Res.2020,12:641-651;Int J Mol Med.2020,46(2):675-684)。丹皮酚抗肿瘤机制多样,但易挥发、水溶性差、易代谢,限制了其临床应用。因此,对丹皮酚进行结构修饰以增强抗肿瘤活性,改善理化性质,提高其应用性,进而为癌症治疗提供新的可选择的药物具有重要意义。
实现思路