本技术涉及生物医学技术,特别是一种基因工程化的骨髓间充质干细胞,具备归巢特性,可用于治疗胶质瘤。该技术通过基因工程技术改造骨髓间充质干细胞,使其能够精准定位至肿瘤部位,为胶质瘤治疗提供了新的策略。
背景技术
胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发性肿瘤。肿瘤的特殊位置和侵袭性生长特点使得胶质瘤的完全切除具有挑战性。此外,血脑屏障的存在以及神经元与肿瘤之间的相互作用限制了临床放疗和化疗的效果。因此,胶质瘤患者的平均生存时间仅为14个月。近年来,免疫检查点阻断(ICB)取得了突破,并已成功应用于许多类型的肿瘤治疗,但其对胶质瘤的治疗效果并不理想。胶质瘤对免疫治疗的抵抗因素包括内源性和外源性元素。内源性因素涉及β-连环蛋白信号通路的激活、PD-L1的高表达以及免疫抑制分子如IDO和PEG2的高表达。然而,在体内改变胶质瘤细胞的基因表达谱存在重大的技术挑战。另一方面,外源性因素包括各种免疫抑制细胞的浸润和相关抑制分子的表达,其中巨噬细胞占据浸润的免疫细胞的一半数量以上,并且分泌像IL-4、IL-10和SIRRα等的免疫抑制分子。这些分子可以有效地使胶质瘤细胞逃避先天免疫识别,从而限制适应性免疫反应的效果。此外,CD47/SIRPα轴的反式互作和CD47/SLAMF7的顺式互作抑制了吞噬细胞样细胞对肿瘤细胞的吞噬和抗原呈递,从而抑制了先天免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤效果,并进一步抑制了适应性免疫细胞的直接识别。然而,由于CD47也在血细胞和其他正常细胞表达,因此使用抗CD47抗体疗法的效果有限。
细胞治疗在抗肿瘤免疫中扮演着重要角色,包括CAR-T细胞、TCR-T细胞、CAR-巨噬细胞和CAR-NK细胞等均表现出了杀伤肿瘤的效能,但其应用受到MHC限制、肿瘤细胞异质性以及免疫抑制微环境的限制。间充质干细胞(MSCs)是一类具有低分化程度、强增殖能力、高分化潜能及“归巢”到肿瘤的独特能力的细胞。MSCs以多种形式用于临床前GBM的治疗,包括MSCs本身、MSC来源的外泌体、溶瘤病毒载体、自杀蛋白表达载体和免疫激活因子载体,但如何有效调控MSCs在GBM治疗中的分化以及避免对肿瘤区域以外的正常神经组织的损伤仍然需要探索。
实现思路