本技术涉及化学药物领域,描述了一种噻唑类化合物及其制备技术,以及该化合物的药物组合物和医疗用途。该化合物具有式I所示的结构,R1和R2可以独立选择为氢、烷基、取代烷基或烯基。
背景技术
癌症是全球主要的公共健康问题,也是导致死亡的主要原因之一。普通化疗药物不仅仅针对癌细胞,在杀死癌细胞的同时,也会杀死正常细胞。此外,传统疗法、化疗和放疗的细胞毒性会导致严重的副作用。这就是为什么现在大多数研究都致力于开发靶向疗法,它可以杀死或阻止癌细胞的生长。
LSD1利用非共价结合的FAD辅因子(该辅因子需要底物中的一对孤对电子),作为一种酶可以使单甲基化和去甲基化的组蛋白3赖氨酸4(H3K4me1、H3K4me2)和组蛋白3赖氨酸9(H3K9me1、H3K9me2)去甲基化。LSD1还可以使许多蛋白质去甲基化,这表明LS D1对下游细胞的功能有影响。组蛋白赖氨酸甲基化在染色质重塑和基因表达中起着至关重要的作用。在多种癌症中都发现了LSD1的过度表达。在一些动物实验中,小分子抑制剂抑制了LSD1的表达,可以有效抑制癌细胞的增殖、分化、侵袭和转移。从而它可以阻止肿瘤的增长,这表明LSD1小分子抑制剂有可能成为一种治疗癌症的新方法。
近些年来,已经开发出了多种LSD1抑制剂并已开始临床试验。最早开发出的LSD1抑制剂是含有单胺氧化酶结构的不可逆抑制剂(例如:不可逆抑制剂氨酰环丙嗪,TCP)。TCP是LSD1的一种非特异性抑制剂,它能与LSD1中的FAD辅因子共价结合,从而抑制其去甲基化酶活性。虽然TCP证明了LSD1抑制具有治疗潜力,但它对其他依赖FAD的酶(如单胺氧化酶MAO A和B)的非选择性抑制却带来了严重的安全性问题,限制了其临床应用。因此研究人员开始开发TCP衍生物,以提高它对LSD1而非MAO酶的特异性。这些衍生物保留了TCP的核心结构并对其结构进行了修饰,以增强它与LSD1的结合亲和力和选择性,只作用于LSD1而不影响其他酶。许多LSD1抑制剂被研发出来并进入了临床试验阶段,包括ORY-1001、GSK2879552和INCB059872在内的几种LSD1抑制剂已进入I期和II期临床试验,以评估其安全性、耐受性和对各种癌症患者的疗效。早期临床数据在急性髓细胞性白血病(AML)和慢性粒细胞白血病(SCLC)等血液恶性肿瘤中显示出了令人鼓舞的结果,这表明LSD1在这些疾病的基因表达调控中发挥着重要作用。
除肿瘤学外,研究者们正在研究LSD1抑制剂在非癌症疾病包括神经退行性疾病(如:阿尔茨海默氏症和帕金森氏症)中的潜在应用。在这些疾病中,表观遗传失调起着重要作用。这些新方向可能会将LSD1抑制剂的应用扩展到癌症治疗之外。目前,虽然尚未有LSD1抑制剂成功上市,但数据已经证明了LSD1是一个优秀的肿瘤治疗靶点。因此,开发出低毒、高效、选择性好、不易脱靶的新型LSD1抑制剂对癌症以及非癌疾病的防治至关重要。
实现思路