本项创新性研究揭示了一种新的肿瘤抗原短肽,该短肽源自长链非编码RNA SLC12A5-AS1,并与HLA-A*11:01分子相匹配,用于肾细胞癌的治疗。该研究不仅提供了这一短肽的氨基酸序列,还探讨了其在肾癌治疗中的潜在应用,为癌症免疫疗法的发展提供了新的方向。
背景技术
肾癌过去5年内全球共计有120万新报告病例,且全球发病率正在不断上升。2024年估计会有超过40万新报告病例和超过17.5万死亡病例,其中新报告病例患者中有大约25%在诊断时出现转移性疾病。此外,30%的肾癌患者在根治性肾切除术后发生远处转移,这些患者的5年生存率仅为10-18%。目前肾细胞癌的常见治疗方法是手术切除法,当肿瘤体积过大或出现转移时,通常会使用免疫检查点和靶向联合治疗,但治疗效果受限于患者的免疫微环境等多种因素影响。因此开发新型的治疗肾癌的药物是很有必要的。
长链非编码RNA(long non-coding RNA,lncRNA)是一种200个以上碱基构成的非编码RNA。长链非编码RNA传统理论认为lncRNA不具备编码能力,主要在表观遗传,RNA转录和转录后调控等方面发挥作用。但近年来,越来越多的证据证实lncRNA并非完全无氨基酸编码能力,虽然lncRNA没有起始密码子不能编码完整的大分子蛋白,但lncRNA可以通过小的开放阅读框架(small open read frame,sORF)编码短氨基酸肽段。lncRNA编码的多肽在肿瘤的生物学过程中也扮演重要的作用,如某些具有肿瘤特异性的lncRNA多肽可以作为T细胞识别肿瘤的抗原,并引起肿瘤免疫反应。目前,只有大约1%的基因组被标记为蛋白质编码区,但75%的基因组可以进行转录和理论上的翻译。通过对以lncRNA为代表的非编码抗原的研究,可以提高我们在肿瘤中寻找到肿瘤特异性和患者共享性抗原的可能性。
对于肿瘤而言,T细胞只有识别肿瘤细胞上被呈递的抗原才能发挥免疫功能。肿瘤的抗原呈递过程起始于细胞质中的内质网。肿瘤细胞内源性蛋白在细胞质的中被降解,形成短肽,并在此过程中产生一个由多种蛋白分解形成的多肽文库。这些肽的一部分通过专门与抗原加工相关的转运体(transporter associated with antigen processing,TAP)转移到内质网。短肽一旦进入内质网,就会被内部酶促进与人类白细胞抗原(Humanleukocyte antigen,HLA)组装和折叠形成复合物,并最终呈递到细胞表面。本领域技术人员致力于发现并确定这些被呈递到靶细胞表面的多肽片段。
实现思路