本技术介绍了一种10-三氟甲氧基喜树碱衍生物的合成方法及其在抗癌药物领域的应用。该衍生物具有特定的化学结构,体外细胞毒性测试显示其具有显著的抗肿瘤活性。
背景技术
一直以来氟化学的关注点集中在三氟甲基、单氟化、三氟甲硫基等少数官能团化反应,而忽视了很多有用的含氟官能团,三氟甲氧基就是其中的一个。三氟甲氧基可以增强药物分子的代谢稳定性和亲脂性,提高药物分子的生物利用度。另外,三氟甲氧基与苯环呈垂直结构,这一二维构象可以增强药物分子与靶点的亲和力。目前含有三氟甲氧基官能团的生理活性物质超过350000种。因此,三氟甲氧基在药物化学领域具有潜在的开发价值。
喜树碱是1966年分离出来的一种天然拓扑异构酶I抑制剂化疗药物,通过与DNA-拓扑异构酶I复合物结合发挥作用,从而抑制DNA切割、松弛和重新退火过程,最终导致细胞死亡。目前,两种喜树碱小分子拓扑替康和伊立替康(SN-38的前药)已被FDA批准用于治疗卵巢癌、宫颈癌、小细胞肺癌和结肠癌患者。另一种小分子喜树碱药物贝洛替康也在韩国被批准用于治疗卵巢癌患者。近年来,优化喜树碱骨架的后修饰研究仍受到广泛关注,且喜树碱的构效关系表明,A环修饰能显著提高其抗肿瘤活性,是其最佳修饰位点。
因此,我们以喜树碱为先导结构,在其10位引入三氟甲氧基,合成了一种10-三氟甲氧基喜树碱类衍生物,并测试了其对7种肿瘤细胞的抑制活性。实验结果表明,10-三氟甲氧基喜树碱类衍生物具有广谱的抗肿瘤活性,对多种肿瘤细胞的体外抑制活性优于临床药物拓扑替康,可作为一种新型的抗肿瘤药物进行开发。
实现思路