本研究聚焦于药物制剂技术,特别是一种新型口服纳米给药系统,旨在治疗溃疡性结肠炎。该系统采用迷迭香酸硫酸软骨素A纳米粒(RA-CSA纳米粒),通过其独特的纳米结构,显著减少血浆蛋白的吸附,从而提高药物的生物利用度和疗效。
背景技术
溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)是一种慢性炎症性肠病(inflammatorybowel disease,IBD),是一种不同程度影响直肠和结肠的慢性炎症性疾病。2023年,全球溃疡性结肠炎的患病率估计为500万例,并在全球范围内持续高增长。UC是一种复杂的、多因素的慢性疾病,主要病理特征为炎症细胞浸润和腺体破坏。UC的发病机制与遗传易感个体结肠环境的改变有关,对患者的生活产生巨大影响,可导致慢性、终身、易复发的并发症,给治疗带来很大困难。临床上,不同类型的药物被广泛开发用于UC的治疗,主要包括最常用的一线药物5-氨基水杨酸(5-aminosalicylic acid,5-ASA)、免疫抑制药物(如甲氨蝶呤)、生物制剂(如抗肿瘤坏死因子(antitumor necrosis factor,TNF)、维多单抗(抗-α4β7整合素)、ustekinumab)和小分子(如Janus激酶抑制剂、鞘氨醇-1受体调节剂)。然而,由于缺乏靶向性,不可避免的全身副作用,复发率高,耐药强,这些药物的疗效有限。因此,迫切需要一种治疗UC的有效疗法。
天然药物的有效成分具有多靶点、疗效高、副作用少的特点,已成为治疗溃疡性结肠炎的重要研究对象。迷迭香酸(rosmaric acid,RA)是植物界的一种活性成分,如在迷迭香和夏枯草(Prunella vulgaris)中,是最重要的多酚类抗氧化剂之一。RA具有广泛的生物效应,包括抗炎、抗癌、抗缺血和抗菌活性。数据研究表明,RA可以阻断LPS诱导的PGE2和TNF-α的产生。此外,迷迭香提取物还能抑制MAPKs磷酸化,阻断NF-kB活化,导致iNOS和COX-2表达降低,具有抗炎作用。尽管具有如此高的潜力,RA也遇到了与其他小分子生物活性化合物一样的问题,即水溶性差、不稳定性高、结肠靶向能力差、生物利用度差等问题,降低了其治疗效果。最近,研究人员已研究出,用以提高稳定性和生物利用度的RA负载的递送系统,并将其用于生物医学应用,WO2021206428A1公开了一种PEG修饰的RA,旨在提高RA的水溶性。
关于硫酸软骨素来源的RA衍生的聚合物前药并实现结肠活性靶向治疗UC的报道很少。多糖可有效保护小分子化合物,口服后免受复杂胃肠道环境的侵害。硫酸软骨素(chondroitin sulfate,CS)是一种天然存在的带负电荷的大分子,属于糖胺聚糖(glycosaminoglycans,GAGs)家族。CS链由重复的双糖单元N-乙酰半乳糖胺(N-acetylgalactosamine,GalNAc)和葡萄糖醛酸(glucuronic,GlcA)组成,是结缔组织中细胞外基质的组成部分。由于CS具有良好的生物可降解性、高生物相容性和化学偶联性,被广泛应用于许多治疗方法中。既往研究表明,CS可减少促炎细胞因子(磷脂酶A2、环氧合酶2、一氧化氮合酶-2)的产生,降低C反应蛋白浓度,抑制吞噬作用和中性粒细胞的胞内氧化爆发。此外,CS还表现出与跨膜糖蛋白CD44显著的结合亲和力。CD44受体在炎症结肠和各种恶性肿瘤细胞的巨噬细胞表面过表达,许多UC患者病变处的CD44受体具有高表达的特点,因此,CD44受体被认为是UC的特异性生物标志物。CS已与纳米颗粒结合以实现高效靶向,这使其能够通过CD44介导的内吞作用促进其在结肠积聚。此外,许多研究者设计了CS-药物配合物来提高难溶性药物分子的溶解度。因此,本发明开发了一种新的迷迭香酸硫酸软骨素A(RA-CSA)纳米粒口服给药系统用于UC治疗。这一策略不仅有效地提高了RA的稳定性和生物利用度,而且增强了UC病变部位的靶向药物蓄积。
实现思路