本技术涉及一种新型化合物,专门用于降解PIN1蛋白,该技术属于生物医药技术领域。该化合物的结构通式为式I,其中X代表-CH2。
背景技术
乳腺癌是女性群体最常见的癌症,2020年全球新病例达226万例;其也是全球女性癌症死亡的主要原因,在2020年导致了684,996例死亡,其年龄调整死亡率为每10万人13.6例。尽管乳腺癌发病率在发达地区最高,但高收入国家的绝大多数乳腺癌患者能够生存下来;与之相反,在包括中国在内的中等收入以及低收入国家中,死亡率则较高。
目前乳腺癌的治疗方式包括手术治疗、放疗、化疗、内分泌治疗、靶向治疗、以及免疫治疗等,虽然已经取得了显著进展,但仍面临着诸如早期诊断、耐药性、个体差异、副作用、复发风险、价格昂贵等多方面的挑战。
靶向药物是治疗包括乳腺癌在内的多种癌症的重要手段之一,但是肿瘤细胞中存在诸多相互影响、功能冗余的信号通路,它们通常同时被激活,所以使用靶向药阻断单个通路有时难以奏效。
多种癌症中,肽基脯氨酰顺反异构酶PIN1频繁出现过表达或异常激活,也与不良预后显著相关。PIN1通过反馈调节机制,既可上调约50个致癌基因,又可抑制约20个抑癌基因,进而同时放大多条驱动癌症形成的通路,在这些信号通路中扮演着中枢性的角色。PIN1缺失的小鼠在多种诱癌条件下均不形成肿瘤,包括p53的突变,HER2/RAS的过激活,或c-Myc的持续表达等。与此同时,这类小鼠可以基本正常地发育至成年。因此,靶向PIN1的化学干预手段可同时阻断多种癌症驱动通路,有望成为新型靶向药物。
目前已报道的PIN1抑制剂有胡桃醌、KPT-6566、ATRA、ATO、sulfopin、pTide、顺式烯烃拟肽等,各自均存在一些不足之处。这些抑制剂有一些以共价方式产生不可逆抑制作用,体现出多种脱靶效应,具有潜在毒性;有一些由模拟底物设计而得,其结构中的酸性基团导致透膜性差,也影响了其细胞活性。
实现思路