本技术涉及药物合成技术,特别是一种酮衍生物的合成方法及其应用。该酮衍生物由卤代苯化合物与3-羟基-2-吡嗪甲酸反应制得,具有潜在的药物价值。
背景技术
疼痛是临床上最常见的症状之一,持续3个月以上的疼痛即为慢性疼痛。慢性疼痛对人体的身心健康、社交和生活质量都有着严重的危害。据统计,全球普通人群约有35%-45%遭受过疼痛的困扰,成人慢性疼痛的发病率约30%。
镇痛药是一类主要作用于神经系统,选择性减轻或消除疼痛以及疼痛引起的精神紧张和烦躁不安等不良情绪反应,但不影响意识及其他感觉的药物。现有药物大多都存在着治疗效果不佳,长期用药副作用大的缺点。例如:常用的阿片类药物具有很高的成瘾和滥用风险;而非甾体类抗炎药、三环类抗抑郁药,具有中等的镇痛效果,同时,会引发一系列的不良反应,包括急性肾损伤、胃十二指肠毒性和心脏毒性等。因此,慢性疼痛的治疗是一个未被满足的卫生问题,迫切需要治疗或缓解该疼痛的方法。
与具有成瘾性的阿片类药物的作用机制不同,离子通道类药物主要通过调节神经细胞的离子通道来影响神经电生理信号的形成和传导,这种机制上的差异使其不具备成瘾性。
疼痛的发生与钠离子通道的功能密切相关,电压门控钠通道是表达于细胞膜上的多亚基跨膜糖蛋白,由α和β亚基构成,是感觉神经元兴奋性的重要决定因素。Nav1.8是电压门控钠通道亚型之一,由基因SCN10A编码,主要在外周神经元表达。对Nav1.8的突变研究发现,它与神经性病理疼痛以及痛觉敏感性有关,在慢性神经病理性疼痛和慢性炎性痛中发挥着重要的作用。在一些动物疼痛模型中,体现为Nav1.8 mRNA的表达水平在背根神经节中增加。另外,有研究发现在神经鞘内注射Nav1.8反义核苷酸,不但减少了动物疼痛模型中的自发痛和痛觉过敏,还降低了机械异常痛。
钠离子通道可兴奋细胞中动作电位的起始和增值。通过调节Nav1.8的表达以及相关动物实验的研究,证实Nav1.8在慢性疼痛中的相关作用。A-803467是一种Nav1.8选择性阻滞剂,在治疗慢性疼痛的临床前研究中显示出前景,但是其生物利用度低,以及不具备良好的物理化学性质,限制了其应用。目前,并没有选择性Nav1.8抑制剂应用于临床。因此,开发新型靶向Nav1.8的小分子药物,对于解决慢性疼痛治疗需求十分必要。
实现思路