本技术涉及利用GDF15制备治疗和预防脱氧雪腐镰刀菌烯醇(DON)中毒引起的造血功能障碍的药物。研究发现,GDF15能有效治疗或预防DON中毒导致的骨髓细胞数量减少和造血功能问题。
背景技术
生长分化因子15(GDF15)是一种细胞因子,可通过其厌食作用影响全身能量代谢。GFRAL是GDF15的唯一受体,在后脑神经元中表达,GDF15-GFRAL通路的激活与交感神经外流增加有关,也可能与下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)应激轴的激活有关。GDF15的表达和分泌可以在各种应激条件下被诱导,导致循环GDF15的水平高度可变。中国专利文献CN112912395A中,公开了一种抗GDF15抗体、组合物和使用方法,其中指出在炎症及恶性肿瘤期间GDF15出现表达上调,导致在癌症、心力衰竭、慢性肾脏疾病、肌肉减少症及慢性阻塞性肺病中GDF15的循环浓度显著提高。因此,认为由恶病质引起或与恶病质相关的体重损失是由提高的GDF15表达水平介导或与GDF15表达水平相关。该文献中公开了通过使用GDF15抗体可降低或抑制对象的中毒性,对于包括真菌毒素在内的感染性或非感染性刺激、病症或综合征,可施用治疗有效量的特异性结合GDF15的抗体或其抗原结合片段,从而达到治疗效果。
脱氧雪腐镰刀菌烯醇(DON),属于单端孢霉素(即真菌毒素)的一种,通常被称为“呕吐毒素”,是由某些类型的真菌产生的有毒化合物,在特定条件下会污染粮食作物,常见于谷物制品中,目前被列为三类致癌物。DON从生长、收获到加工过程在化学上保持稳定,使其能够通过食物链进入人体,导致呕吐、贫血、免疫系统疾病和神经系统疾病。
目前,在实验动物个体研究层面,暴露于DON处理23天会导致虹鳟鱼的血红蛋白(HGB)、平均红细胞体积(MCV)和平均红细胞血红蛋白(MCH)值降低。猪在接触DON后会诱发自身红细胞(RBC)和HGB含量降低。RBC和HGB水平也被认为是鸡在DON中毒后毒性检测的相关生物标志物,根据DON摄入量的不同,可观察到RBC和HGB有不同程度的减少。在细胞水平上,DON已被证明会破坏细胞信号传导、增殖、分化和大分子合成,进而影响胃肠道稳态、生长、神经内分泌功能和免疫力。DON的促凋亡特性在人类和动物的癌细胞以及消化系统和免疫系统的正常细胞中都得到了大量验证。在分子水平上,DON与核糖体结合,通过破坏肽键和肽链破坏核糖体的功能结构,干扰位于核糖体60S亚基上的肽基转移酶的活性中心,最终抑制蛋白质合成。此外,DON还会影响前体信使RNA(pre-mRNA)的选择性剪接,进而影响蛋白质合成。
贫血通常与DON中毒的发展同时发生,是DON中毒最常见的血液学表现,同时血液学指标的快速变化也是DON中毒后最明显的指征,它会影响DON中毒的恢复,还可能引发严重危害人类健康的各种并发症。因此,贫血的严重程度可以作为DON中毒程度的指标。目前,临床上缺乏针对DON中毒诱发的造血障碍的有效治疗药物。
鉴于此,目前亟待全面地了解DON中毒引起的造血障碍的分子基础,并寻找有效且可行的治疗靶点。
实现思路