本技术介绍了STING抑制剂H-151在特应性皮炎治疗领域的创新应用。通过在噁唑酮或2,4-二硝基氯苯诱导的特应性皮炎模型中使用H-151,该化合物显示出显著的治疗效果,为特应性皮炎患者提供了新的治疗选择。
背景技术
特应性皮炎(Atopic dermatitis,AD)是一种典型的炎症性皮肤疾病,也称为特应性湿疹,除了具有湿疹样皮损外,还伴有严重的瘙痒症状,且具有慢性复发性,瘙痒也通过导致睡眠障碍,焦虑和抑郁影响人的生活质量。AD最常见于儿童,偶尔也会累及成人。它全球发病率不断增加,并被认为是一个公共卫生问题。而且,患有AD的儿童发生食物过敏,哮喘,过敏性鼻炎的风险也会增加。特应性皮炎的发病机制尚不完全清楚,通常被认为与环境因素、遗传易感性、皮肤屏障功能障碍和免疫异常等有关。
外用糖皮质激素(丁酸氢化可的松乳膏,二丙酸倍他米松乳膏等)是AD治疗的一线药物,但是长期大面积应用激素类药物容易导致皮肤和系统不良反应比如毛细血管扩张,皱纹,皮肤萎缩等。而外用非激素类药物中钙调磷酸酶抑制剂他克莫司和吡美莫司被普遍用作一线治疗药物,但是使用时会出现灼烧感。目前,特应性皮炎治疗的新药主要有磷酸二酯酶4抑制剂克立硼罗和JAK抑制剂鲁索替尼,但是它们均被观察到存在在局部或全身不良反应。因此,特应性皮炎治疗药物的市场远未饱和,目前亟需寻找一种可以治疗特应性皮炎,安全,稳定不刺激的活性物质。
H-151,也被称为1-(4-乙基苯基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲(具有如下结构),是一个吲哚类STING棕榈酰化抑制剂(Nature 2018,559,269-273;EP3556362)。它可以抑制STING的棕榈酰化从而阻止STING的激活,阻断下游TANK结合激酶-1(TBK1)的募集,干扰素调节因子3(IRF3)的激活和I型干扰素的释放,抑制炎性细胞因子的表达,发挥抗炎作用。
目前H151被报道可以用于银屑病,急性肾损伤等疾病的治疗,但迄今为止,化合物H-151对特应性皮炎的治疗作用尚无文献报道。
实现思路