本技术涉及医药技术领域,特别是关于一种新型化合物,该化合物可用于制备治疗或预防PDE2活性相关疾病的药剂。本发明的核心在于筛选出能够有效抑制PDE2活性的化合物,这些化合物具有潜在的治疗价值,可用于开发新型药物。
背景技术
第二信使环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)在细胞内信号传导过程中发挥不可或缺的作用。磷酸二酯酶水解是环核苷酸唯一的降解途径,控制cAMP和cGMP浓度的平衡,可调控由环核苷酸介导的各种信号通路,产生生理作用。磷酸二酯酶Ⅱ(PDE2)能同时水解cGMP和cAMP是双底物酶。PDE2是海马体和大脑皮层中最常见的PDE,在与情绪变化有关的额叶、顶叶皮层、杏仁核脑区具有高表达水平,因此PDE2抑制剂在治疗神经退行性疾病和其他精神疾病的研究中表现出不可替代的作用。在动物模型中,PDE2抑制剂已被证明能够减轻焦虑样行为。例如,通过构建PDE2慢病毒并转染至小鼠海马区,可以降低小鼠的焦虑样行为,并改善其记忆功能。与焦虑症类似,PDE2抑制剂在抑郁症中的作用也是通过调节神经递质的水平来实现的。通过抑制PDE2的活性,增加cAMP的水平,进而调节神经元的兴奋性和突触可塑性,从而改善抑郁症状。
PDE2是磷酸二酯酶(PDEs)家族中的一个成员,负责水解细胞内的环磷酸腺苷(cAMP)和/或环磷酸鸟苷(cGMP),这两种分子在心血管系统的神经激素调节中起着重要的二级信使作用。PDE2的活性受到多种因素的调节,包括激素、神经递质和药物等。PDE2通过调节cAMP和cGMP的水平,进而影响心脏肌力和变时反应。研究表明,PDE2抑制剂能够增加心脏的输出量和心率,从而改善心脏功能。PDE2在血管平滑肌细胞中也有表达,通过调节cAMP和cGMP的水平来影响血管的扩张和收缩。PDE2抑制剂能够导致血管扩张,降低血压。还有研究表明,PDE2的抑制剂能够显著改善心力衰竭小鼠的心脏功能,减轻心脏肥大和纤维化,并减少心肌收缩功能的下降。目前越来越多的PDE2抑制剂被研发出来,并用于心血管疾病的治疗。
现有的PDE2抑制剂主要有BAY60-7550,它对PDE2具有较高的抑制活性和选择性,但由于药代动力学表现欠缺,即血脑屏障透过率较低,限制了临床应用。包括后续出现的其他类PDE2抑制剂,如TAK-915,因存在药代动力学方面问题,直至现在仍未出现后续报道,未成功转化为临床使用的治疗药品。因此,应市场要求,研发新型PDE2抑制剂具有重大意义。
实现思路