本技术属于生物医用材料技术领域,专注于一种3D打印的自产电水凝胶支架,旨在促进伤口愈合。该支架由阳极和阴极支架组成,阳极支架含有锌成分的水凝胶制成,具有制备方法和医疗应用的详细描述。
背景技术
由于持续感染、炎症浸润、血管化不足和氧化损伤等原因,皮肤损伤通常表现出延迟愈合且往往容易形成疤痕。良好的伤口愈合依赖于对炎症、修复和重塑阶段的综合管理。传统的敷料主要针对愈合过程的特定阶段,并依赖于生物制剂如抗生素和生长因子,但在促进伤口愈合的过程中往往面临问题,包括药物耐药性和潜在致瘤性等。最近的研究表明,利用物理刺激(电、磁和光)和化学信号(离子)的方法能够有效调节组织愈合的微环境,显示出加速伤口愈合和实现无疤痕结果的前景。
电刺激作为生物活动的基本属性,能够动态调节TGF-β/Smad信号通路,从而促进细胞增殖、迁移和细胞外基质重塑,同时抑制疤痕形成。然而,生物电通常会在生理愈合过程中逐渐减弱,导致参与修复和愈合的基因下调,从而造成胶原纤维沉积紊乱和细胞外基质的异常重塑。因此,开发能够模拟和增强内源生物电的新型伤口敷料,对加速愈合和防止疤痕形成至关重要。可植入式压电材料为内源电刺激提供了一种方法。然而,这些生物电信号通常需要力转电的转换,导致不稳定和不可持续的信号输出。相比之下,生物可降解电池由于其电流稳定性、高能量密度和易用性而引起了广泛关注。基于酶级联的生物燃料电池(EBFCs)展示了稳定电流输出和无疤痕伤口愈合的潜力,但它们面临诸多挑战,包括对环境因素(如温度和pH)的敏感性、易失活和高成本,这最终阻碍了其大规模定制和临床应用。
不同于既往的自产电策略,镁、锌、钼、铁和钨等金属材料由于固有的电化学电位差,日益成为电极材料。现有研究已开发出基于镁阳极的生物可降解电池,然而,由于具有很低标准电极电位(-2.38Vvs标准氢电极),其氧化还原反应往往较为剧烈,限制了电池的工作时间,在实际应用过程中往往需要频繁更换敷料。相比之下,锌作为一种有前景的阳极材料,近年来日益受到研究人员的关注。锌可以表现更加温和且更稳定的反应(其标准电极电位为-0.76Vvs标准氢电极),这能够提供更持续的电流以促进伤口愈合。此外,锌在降解过程中释放的Zn2+展现出显著的广谱抗菌效果和通过抑制NF-κB信号通路发挥的固有抗炎能力,从而协助伤口愈合炎症阶段向修复阶段的平稳过渡,防止其向慢性伤口发展。随后,伤口愈合进入修复阶段时,血管生成不足也可导致延迟且带有疤痕的愈合。铁作为一种常见的阴极材料,可以与锌形成电位差,降解时释放铁离子可通过HIF-1a/VEGF信号通路促进血管生成,从而加速伤口修复期的愈合。因此,一种锌-铁生物电池可以利用增强内源电刺激、具有抗菌和抗炎特性以及促进血管生成的共同优势,从而为受损区域提供足够的物理刺激和化学信号,为加速伤口无疤痕愈合提供了解决思路。
然而,在伤口敷料中使用金属构建电极系统存在几个挑战:(1)无法为缺损部位的细胞提供适宜的生存环境;(2)在体内降解缓慢,并且易产生大规模金属离子析出,对伤口部位造成不利影响;(3)制造工艺复杂,需要在阴阳极之间设置隔膜以防止短路。因此,目前基于金属的生物原电池型自供能伤口敷料的研究报道相对较少。为了解决这些挑战,水凝胶能够提供一个利于细胞生存湿润环境、可降解性,更值得注意的是,水凝胶具有固体和液体的特性,固体特性使其具有类似隔膜的功能,液体特性能够充当电解质,并促进离子传输。因此,水凝胶与金属粉末形成的可降解电极系统能为伤口部位提供优异的生存环境和诱导环境。然而,传统的水凝胶电池生产技术通常涉及单独制造两种电极材料,然后组装在一起,这限制了强结合、结构稳定性和大规模可复制性。
3D打印技术提供了快速制造、个性化和多材料集成等优势,为电池水凝胶的一步制备提供了一种优异的策略。在各种水凝胶中,海藻酸钠(SA)因其独特的可打印性而脱颖而出,可以与Ca2
+交联形成海藻酸钙固体电解质,不仅能够促进电池内部的离子运输,也能够为细胞存活提供有利环境。同时,明胶(AG)作为胶原蛋白的变性水解物,展现出出色的生物相容性、可降解性和细胞黏附位点,从而为细胞存活提供最佳环境,同时增强SA的机械性能并调节其可降解性。因此,设计结合锌和铁粉的双生物墨水与SA/AG(SG)水凝胶,并通过双喷嘴3D打印进行阴极和阳极的层叠堆叠,为构建电池水凝胶提供了一种有前景的方法。
此外,敷料在使用过程中脱落也会导致所施加的物理电刺激与化学离子信号的中断。临床上对于敷料固定的金标准往往采用缝合固定,这不仅增加了创伤,还使缝合部位更容易形成疤痕。因此,新型敷料的黏附性引起了广泛关注。聚多巴胺(PDA)与贻贝的粘附蛋白具有类似的结构,具有优异的黏附性、导电性及细胞亲和力,能够促进电刺激通过敷料传递到皮肤缺损部位。然而,构筑一种基于PDA的可打印黏附型水凝胶存在难点:SA的羧基可以与PDA的氨基和酚羟基结合,从而“封闭”聚多巴胺的某些黏附位点。此外,基于打印的水凝胶与组织接触面积会减少,这些因素都会降低其整体黏附性,因此,构筑一种预聚合溶液在支架表面原位成胶形成黏附层是更好的选择。
总之,本发明提供一种3D打印的、促进伤口愈合的自产电水凝胶支架,其多元模块集成了模拟内源性电场、抗菌、抗炎、成血管、自由基清除以及黏附性能,可以加速伤口在16天内实现无疤痕愈合,优于市场上的硅酮基伤口敷料,这代表了通过金属基原电池水凝胶加速伤口无疤痕愈合的一项开创性成就,并提供了一种基于金属基原电池水凝胶提供物理和化学信号来修复缺损组织的变革性解决思路。
实现思路