本技术介绍了一种新型多肽Tat-CIRP及其在生物医学领域的应用。该多肽的氨基酸序列详细记录在SEQ ID NO.3中。Tat部分源自Tat蛋白的11个氨基酸,具备穿透细胞膜的能力,而CIRP部分则负责特定的生物活性。这种多肽的结合不仅增强了穿透性,还提高了治疗效果,为药物递送和生物治疗提供了新的可能性。
背景技术
蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)是一种严重的脑血管疾病,通常由动脉瘤破裂引起。出血后,血液流入蛛网膜下腔,导致颅内压升高、脑血流量减少以及炎症反应等一系列病理生理变化,蛛网膜下腔出血是多种基因和信号通路参与的复杂病理生理过程,其基本病理变化包括原发性脑损伤、早期脑损伤和迟发性脑损伤(Schneider,U.C.;Xu,R.;Vajkoczy,P.Inflammatory events following subarachnoid hemorrhage(SAH).Curr.Neuropharmacol.2018,16,1385-1395.)。
原发性脑损伤由应力性损伤所致,早期脑损伤(Early brain injury,EBI)是指SAH后72h内出现的包括神经炎症、微循环功能障碍、血脑屏障(BBB)破坏、氧化级联反应、脑水肿和神经元细胞死亡等病理过程,已经被证实为SAH预后不佳的重要因素。迟发性脑损伤(Delayed brain injury,DBI)是指SAH后期(通常是3-14天),出现的包括脑水肿,颅内压增高,急性脑血管痉挛(Cerebral vasospasm,CVS),脑血流下降等病理生理过程。
研究发现,早期脑损伤与患者不良预后密切相关,动脉瘤破裂后,原发性功能紊乱激活产生EBI的下游通路,产生出血外渗、颅内压迅速升高、急性血管痉挛、脑血流量较少、脑血管自动调节功能障碍和脑肿胀等病理变化。在SAH后,脑组织血流量减少从而导致血红蛋白分解产物积累,脑组织缺氧导致局部代谢发生改变,出现脑组织肿胀,进而产生脑组织酸中毒。蛛网膜下腔出血机制复杂多样,且相互关联现阶段还缺乏清楚的了解。目前有效控制和减轻早期脑损伤(EBI)是治疗的关键。因此,寻找蛛网膜下腔出血炎症相关生物标记物及治疗靶点是相关研究中的重点,这不仅可为蛛网膜下腔出血严重程度和预后的诊断提供更多的理论依据,也可为蛛网膜下腔出血患者提供新的诊断和治疗方法。
在SAH后,脑组织会经历酸中毒,这是由于血红蛋白分解产物的积累和局部代谢的改变所导致的。GPR68作为一种对细胞外酸度和缺血状态敏感的G蛋白偶联受体,可能对这种酸中毒环境作出响应,从而参与SAH后的病理过程。一些研究表明,GPR68的激活可能通过调节细胞内钙离子浓度、炎症介质的释放以及细胞存活和死亡等途径来影响SAH后的脑损伤。GPR68可能通过调节细胞内钙离子浓度和炎症介质的释放来参与脑出血后的病理过程。例如,GPR68的激活可能促进细胞内钙离子的动员,进而影响细胞的存活和死亡。此外,GPR68还可能通过调节炎症介质的释放来影响脑出血后的炎症反应。
蛛网膜下腔出血后存在细胞凋亡和坏死。细胞凋亡或坏死后,释放大量细胞信号分子,其可促发炎症,被称为危险相关分子,包括高迁移率族蛋白(high mobility groupbox 1,HMGB1)、热激蛋白、冷休克蛋白等。CIRP(冷休克蛋白)是一种应激反应蛋白,可以被各种细胞应激源激活并且由细胞根据特定细胞环境,即其他应激反应分子的特异性存在而发挥作用,广泛参与体内各种生理和病理过程。CIRP是一种新型的炎症介质,在出血性休克和败血症中可从心脏和肝脏分泌释放到循环系统中,激活下游JAK-STAT3信号通路上调TNF-α和HMGB1的表达,起到损伤相关分子蛋白(Damage association molecular protein,DAMP)的作用,触发炎症反应。目前CIRP已经被鉴定为严重炎症或缺血时的重要介质,具有加重细胞损伤的有害功能。同时已有研究证明,肿瘤坏死因子α(TNF-α)、脂多糖(LPS)和佛波醇肉豆蔻酸酯乙酸酯(PMA)诱导了原代人单核细胞和MM6单核细胞系中的GPR68表达;NF-κB抑制剂阻断了这些治疗诱导的GPR68表达,将GPR68作为一个新的治疗靶点可有效减轻缺血和多种其他神经系统疾病中的神经元损伤。
蛛网膜下腔出血(SAH)不仅是临床的一大有待攻克的难题,也是一个重大的公共健康问题。尽管目前对动脉瘤性蛛网膜下腔出血这类疾病的临床诊疗取得进展,但其仍是致死率和致残率极高的疾病,并且还带来巨大的物质和人力成本,目前其关键机制仍不明确。因此亟待确定可行的治疗靶点并研究出有效药物以期为SAH患者提高生存率和改善预后提供最佳的治疗策略。
实现思路