本技术描述了一种多肽及其在心肌重塑抑制产品中的应用。CTRP9 229-333多肽有助于提升心脏疾病患者的心脏功能,可治疗稳定性心绞痛和不稳定性心绞痛。
背景技术
心肌重塑(cardiac remodeling)是一种身体自行启动试图进行自我修复和代偿的过程。当心脏损伤或在血液动力学的应激反应时,由于分子和基因表达的变化,导致心脏变形、心脏扩大,以及心脏射血分数下降,继而走向心力衰竭。心肌重塑常发生在心肌梗死以后,或患有慢性心肌炎、扩张型心肌病、射血分数保留型心力衰竭、射血分数降低型心力衰竭等,疾病启动后心脏为自我挽救会进行重塑。可见,早期抑制心肌重塑对于心血管疾病患者心衰发生的延缓是一个有效的策略。
心血管病心肌重塑是指在各种有害刺激下心脏结构和功能的适应性改变。大量实验资料显示,在心肌重塑期间,通过坏死、细胞凋亡或自噬等病理途径导致的心肌细胞丢失;通过成纤维细胞增殖和细胞外基质(ECM)重组而导致的心肌纤维化;以及通过线粒体功能障碍和代谢异常降低心脏收缩力而导致的心肌肥大等可能是心肌重塑发生的主要病理机制。心肌重塑是心血管疾病所致的心脏结构和功能的改变,是一种显著性的病理表现,是心血管疾病预后及发展的重要病理基础。
目前,临床上虽有多种药物可抑制心肌重塑,如血管紧张素转化酶抑制剂、β受体阻滞剂等,但是心血管疾病的心肌重塑的控制率仍然较差,心血管疾病发病率逐年升高。因此早期寻找预防或干预这一进程的靶点,逆转心血管疾病心肌重塑,对于降低心血管疾病的发病率,改善患者预后,降低患者病死率,降低国家医疗成本具有十分重要的意义。
C1q/TNF相关蛋白家族(C1q/TNF related protein family,CTRP)由一组高度保守,与脂联素结构相似的蛋白质组成,其属于C1q家族的小分泌蛋白,共包括15个成员。在所有的CTRP家族成员中,CTRP9的球状结构域与脂联素有最多的氨基酸重叠序列,并且CTRP9是唯一能与脂联素结合形成杂合寡聚物的CTRP成员。CTRP9是分泌型蛋白,其由一个信号肽、一个短的氨基末端、一个数量可变的Gly-X-Y胶原重复序列和一个球状结构域的C1q羧基末端(gCTRP9)组成。对CTRP9表达分布的研究揭示:心脏是第三大表达CTRP9的器官,心脏组织中CTRP9的mRNA水平是脂肪组织的2.5倍,而CTRP9也是心脏中表达量最多的脂肪因子(其表达量是脂联素的100倍,是血浆中CTRP9蛋白水平的1.6倍)。
对CTRP9的生物学功能进行的研究表明:CTRP9是一个潜在的心肌保护分子,其可减弱急性缺血再灌注损伤,减轻心肌梗死以及免疫功能紊乱导致的心室重塑,并减缓动物缺血性心力衰竭。在睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSA)合并缺血性心肌损伤的小鼠模型中,心肌组织CTRP9的表达水平显著降低,而外源性给予CTRP9可有效减轻小鼠心肌重塑的严重程度。这提示:心脏产生的CTRP9在心肌损伤和保护过程中发挥重要的调节作用。因此,CTRP9作为潜在的心脏保护因子,在早期干预心血管病发生发展中成为热点研究主题。
研究发现,CTRP9可以抑制心肌细胞凋亡、改善心肌纤维化和促进心脏修复等多种途径对心肌重塑产生积极影响,但是CTRP9对心肌肥大无显著作用。另外还有研究表明:心脏可以将外源性全长的CTRP9切割成gCTRP9,而gCTRP9是CTRP9发挥生物学效应的重要的转录后修饰产物,具有生物学活性,可激活心肌细胞的关键蛋白激酶,有效减缓缺血再灌注损伤。可见,CTRP9蛋白酶切是一种生理上相关的、生物学上重要的翻译后修饰形式。
实现思路