20世纪40年代以来，抗生素的发现和使用挽救了无数人的生命，但随着抗生素的滥用，耐药性细菌和超级细菌的出现对人类健康构成了严重威胁。来源于微生物次级代谢产物中的核苷类化合物具有多种生物学活性(J.Antibiot.1988,41,1711-1739；Biotechnology Advances2021,46,107673)，已经作为抗病毒和抗癌药物被广泛应用(Chem.Rev.2021,121,3464–3694)，但其抗菌活性尚未进行深入研究，大多数仍然停留在细胞水平。 衣霉素(Tunicamycins)是由链霉菌Lysosuperficus nov.sp.产生的具有独特结构的核苷类抗生素，是细菌细胞壁合成关键酶MraY(磷酸化-MurNAc-五肽转移酶)的高效抑制剂，可对革兰氏阳性细菌、真菌和病毒进行抑制(Eur.J.Med.Chem.2015,97,582-611；J.Antimicrob.Chemother.2004,54,755–760)。由于人体的源糖基转移酶(多萜醇磷酸-N-乙酰氨基葡萄糖磷酸转移酶)与MraY具有部分同源性，使得衣霉素除了对原核细胞表现出好的抑制作用外，也对真核细胞产生抑制(Trends Biochem.Sci.1981,6,219)。在已进行的对连接不同酰胺侧链的衣霉素抗菌活性评价中，衣霉素-V(Tunicamycin V)表现出最优的抑制细菌活性(IC50 :0.35μM)(Bioorg.Med.Chem.Lett.2019,27,1714–1719)。目前衣霉素的主要获取方式仍然为菌株发酵(Journal of Biological Chemistry,2002,277,35289–35296)，但由于不同亚型结构仅在酰胺侧链处有区别，使得其分离纯化存在困难(Journalof the Agricultural Chemical Society of Japan,2006,52,859–861；ACSChem.Biol.2020,15,2885–2895)。 为了解决衣霉素难以分离提纯和抑菌选择性差两大难题，利用化学合成方式获取衣霉素家族中活性最优的衣霉素-V及其类似物，用于研究结构—活性之间的构效关系，进而获得特异性抑制MraY靶点的抗菌药物至关重要。衣霉素-V的骨架主要由核心十一碳双糖、氨基葡萄糖、尿嘧啶和不同酰胺结构的侧链组成(J.Antibiot.1971,24,215–223)，合成难点在于构建十一碳双糖结构和海藻糖型α-D-吡喃氨基葡萄糖基-β-D-吡喃氨基半乳糖αglc βgal (1,1)二糖糖苷键。目前已有五个课题组实现了衣霉素-V的全合成工作。 1984年，Suami课题组首次完成了衣霉素-V的全合成工作(TetrahedronLett.1984,25,4533–4536)。首先，作者以氨基半乳糖12和核糖13为原料，通过Henrry反应构建出核心十一碳双糖骨架，以51％的收率获得邻硝基醇14；其次，14经过脱除6′位羟基、将5′位硝基转化为羟基、引入尿嘧啶基团和将甲氧基转化成氯苷等9步反应，以1.4％收率获得关键糖苷化给体15；随后，氯苷给体15与氨基葡萄糖受体16在银盐促进下发生糖苷化反应，以收率33％和比例αglc βgal /βglc βgal ＝1.2/1获得糖苷化产物17，完成了衣霉素的骨架搭建工作；最后，作者经引入侧链、脱除保护基步骤，以最长线性22步，收率0.042％，获得21毫克衣霉素-V。 1994年，Myers课题组完成了第二次衣霉素-V的合成工作(J.Am.Chem.Soc.1994,116,4697–4718)。该合成策略与Suami教授有所不同，作者首次将自由基偶联反应应用在C5′-C6′的骨架搭建过程中。首先，作者利用邻苯二甲酰基(Phth)保护的氨基半乳糖18与三氯亚胺酯供体19，在-20℃的甲苯溶液中经三氟甲磺酸(TfOH)催化进行糖苷化反应，以88％的收率和αglc βgal /αglc αgal ＝7/1的立体选择性获得海藻糖型二糖20；其次，20再经过将叠氮转化为乙酰胺基、NPhth转化为NHCbz、苯硒基氧化和消除反应等7步官能团转化，以53％收率得到自由基偶联前体21；随后，作者使用硅叉保护基将糖烯21与核糖尿苷22连接，介导烯基官能团发生分子内的自由基偶联反应，实现了C5′-C6′键的偶联，同时立体选择性引入C5′位手性羟基，以60％收率得到24；最后，经过引入侧链、脱除保护基步骤，以24步，收率2.1％，获得88mg衣霉素-V。 2015年，俞飚课题组完成了第三次衣霉素-V的合成工作(Angew.Chem.,Int.Ed.2015,54,6618–6621)。首先，为了高效构建出十一碳双糖结构28，作者运用开链糖烯醇26与醛基核糖27进行Mukaiyama-Aldol反应得以完成，同时立体选择性引入C5′位手性羟基，产率89％，dr＝13:1，其中26则需要由吡喃氨基半乳糖25经过12步转化；其次，为了获得αglc βgal 海藻型二糖31，作者将28经11步官能团转化以产率54％获得半缩醛受体29，再与氨基葡萄糖邻炔基苯甲酸酯给体30在金促进剂催化下发生糖苷化反应，以61％收率构建出单一构型二糖31；随后，31经脱除异头位PMP保护基、制备成炔酯给体和引入尿嘧啶基团等五步反应，以50％收率获得关键中间体32，完成了骨架搭建的工作；最后，作者脱除脱保护基，以最长线性步骤经33步，收率1.79％，获得12mg目标产物。 2018年，Ichikawa课题组完成了第四次全合成衣霉素-V的工作(Org.Lett.2018,20,256–259)。首先，作者以呋喃烯醇33和核糖尿苷34为原料，同样利用Mukaiyama-Aldol反应构建C5′-C6′键，并完成了C5′位手性羟基的立体选择性引入，以64％收率，dr＝98/2的立体选择性得到35；其次，为了将中间体35的呋喃基团转化为吡喃氨基半乳糖，涉及到Achmatowicz反应形成吡喃糖烯、将噁唑啉中间体转化为氨基糖等14步反应，以17％的收率得到半缩醛受体36；随后，作者将36与β构型三氯亚胺酯供体37在三氟甲磺酸(TfOH)催化下进行糖苷化反应，以84％的收率、αglc βgal /βglc βgal ＝14/1的立体选择性构建海藻型二糖38，得到衣霉素的基本骨架；最后，38再经过引入侧链、脱保护过程，以最长线性23步，收率3.89％，获得1.1mg衣霉素-V。 2022年，Kurosu课题组完成了衣霉素-V的第五次全合成工作(Angew.Chem.,Int.Ed.2022,61,e202203225)。此工作合成策略与前人不同点在于，作者采用Büchner–Curtius–Schlotterbeck(BCS)反应来构建核心C5′-C6′键，再利用Noyori催化剂还原C5′位羰基引入手性羟基。首先，作者以氨基半乳糖39和葡萄糖40为原料，在N-碘代丁二酰亚胺(NIS)和氟硼酸银(AgBF4 )促进下发生糖苷化反应，以85％收率立体选择性构建出海藻型二糖41；其次，41脱除2,4-二硝基苯磺酰基(DNs)并进行硝化反应得到N-亚硝基乙酰胺中间体42，42在40％KOH/Et2 O/MeOH作用下，生成可在溶液中存在的重氮亚甲基二糖43，并与尿苷44的醛基偶联能够以90％的收率获得45，构建出C5′-C6′键同时完成C5′位酮羰基的引入；随后，化合物45的C5′位酮羰基经Noyori不对称氢化，以几乎定量的收率得到单一构型产物46；最后，46再经引入侧链、脱保护过程，以15步总收率21％，获得4.4mg目标产物。 综上所述，高效构建衣霉素十一碳双糖和立体选择性形成衣霉素中独特的αglc βgal (1,1)-型糖苷键是获得衣霉素-V的关键。尽管上述五种合成策略都最终完成了衣霉素-V的合成，但也有一些不足之处：(1)制备衣霉素-V十一碳双糖时所采用的路线复杂、所用试剂不易获得、所采用的反应条件不够温和；(2)构建αglc βgal (1,1)-型海藻糖类糖苷键所采用的糖苷化方法立体选择性不理想、所用催化剂昂贵等；(3)不适用于克级规模衣霉素-V的合成。上述路线均未能实现衣霉素-V克级规模的合成，仅获得毫克到百十毫克级的样品。