本项发明属于医药化学合成领域,专注于一种新型手性四氢喹啉化合物及其合成方法。该技术利用手性磷酸催化剂和汉斯酯,对含手性取代基的2-取代喹啉底物实施不对称转移氢化反应,以制备目标化合物。
背景技术
手性四氢喹啉是一类具有独特结构特征的并环骨架,存在于许多具有生物活性的天然产物中,同时,其作为核心药效团在药物开发领域中表现出了极大的应用潜力。因此,对新型手性四氢喹啉类化合物的合成研究不仅可能在生物活性上复现天然四氢喹啉的作用,还可能在药效、稳定性等方面取得更为优异的表现。这一研究方向为新型药物分子的发现提供了重要物质基础,或将促进更高效、稳定的候选药物的开发。
目前,制备手性四氢喹啉化合物的方法众多,其中N-杂环芳烃的不对称还原因其操作简便和实用性强,已成为一种重要的合成途径。如图1所示,已有研究采用铱催化高对映选择性喹啉不对称氢化反应,通过手性双膦配体MeO-Bi Phep和[Ir(COD)Cl]2
原位生成络合物作为催化剂,辅以碘单质活化催化剂并生成氢碘酸以进一步活化底物。然而,杂环芳烃的不对称氢化反应通常在高压条件下进行,需要使用高压反应釜和氢气,操作相对不便且具有潜在危险性。因此,研究者开发了金属介导的转移氢化方法,以替代直接氢化反应。如图2所示,已有研究报道利用金属Rh催化的喹啉不对称转移氢化反应制备2-取代手性四氢喹啉化合物,取得了显著成果,其中对映体过量值最高可达98%。
虽然上述金属介导的不对称氢化反应取得了较大的进展,但这些贵金属在地球储量有限且不可再生。为此,研究人员开始关注温和条件下的手性磷酸催化策略,以减少对金属催化剂的依赖。如图3所示,已有研究采用手性联萘磷酸催化,以汉斯酯作为氢源,实现了2-取代喹啉的不对称氢转移反应,产物对映选择性最高达99%,拓宽了底物的适用范围。
尽管手性磷酸催化的出现减少了金属的使用,但其产物通常为仅含有一个手性中心的四氢喹啉化合物,在目前已报道的手性四氢喹啉合成策略中,主要集中于含有单一环内手性中心结构的构筑,取代基类型具有较大的局限性,化学空间受限,不利于挖掘新的生物活性,也给发现新药物带来了较大的障碍。
综上所述,手性四氢喹啉类化合物在药物开发中的重要性日益提升,但目前其合成策略面临着产物结构单一、多样性差等瓶颈,特别是在构建含有多手性、连续手性或环外手性的四氢喹啉结构方面凤毛麟角,仍需做出突破。
实现思路