本技术介绍了一种结合双重激动剂和糖抗原的复合物,该复合物包含iNKT细胞激动剂和mincle受体激动剂,旨在激活iNKT细胞。该技术可用于免疫调节和治疗相关疾病。
背景技术
肿瘤相关糖抗原(Tumor-associated carbohydrate antigens,TACAs)是肿瘤免疫的有效靶点,已成为抗肿瘤领域的研究热点之一。但是,TACAs属于T细胞非依赖性抗原,它们的免疫原性较差,不能单独引起足够有效的免疫反应来治疗癌症;同时,长期使用中还易产生免疫耐受性。目前,将TACAs与免疫刺激佐剂缀合得到的全合成肿瘤糖疫苗可将低免疫原性的TACAs与免疫激动剂共价偶联为一个整体,该免疫激动剂作为载体不仅可将TACAs呈递给APCs,通过与MHC结合激活T细胞,促进B细胞转化为浆细胞并产生IgG抗体,同时刺激B细胞和T细胞成熟为记忆细胞;而且免疫激动剂同时充当内置佐剂,通过激活特异性免疫信号通路触发先天性免疫,增强对TACAs的适应性反应。因此,全合成肿瘤糖疫苗具有化学结构明确、质量可控、无需载体蛋白或外部佐剂等优点。
恒定自然杀伤T(iNKT)细胞是T淋巴细胞的一种独特亚型,具有T细胞和自然杀伤细胞的表型特性和免疫效应特性。研究表明,iNKT细胞能够启动“T细胞依赖(TD)II型反应”,这为iNKT细胞激动剂作为疫苗载体的研究提供了基础。α-半乳糖神经酰胺类似物(KRN7000),是从一种海绵中分离出的天然α-GalGSL类似物,是第一种有效激活iNKT细胞的脂质。以KRN7000为载体的抗肿瘤疫苗包括STn-KRN7000、Tn-KRN7000、GM3-KRN7000和MUC1-KRN7000陆续被报道;这些疫苗能快速诱导高滴度的IgG抗体,并有效介导肿瘤细胞的裂解,表明KRN7000可以作为构建全合成抗肿瘤疫苗的有效载体。
Mincle是一种跨膜C型凝集素受体(CLR),表达于活化的巨噬细胞和树突状细胞(DC)上。Mincle的激活可以启动FcRg-Syk-Card9-Bcl10-Malt1信号通路,导致核因子κB(NF-κB)蛋白的激活和促炎性细胞因子、趋化因子和生长因子的产生,从而通过辅助T细胞1和17(Th1/Th17)引起免疫反应。研究表明,海藻糖-6,6-二霉菌酸酯的衍生物(vizantin和TDB)与mincle结合时,可促进抗原提呈细胞成熟,激活Th1和Th17反应,具有佐剂特性,表明vizantin和TDB可作为肿瘤疫苗的有效载体。
但全合成糖疫苗低免疫原性和有效性阻碍了其进一步的临床应用,基于此,为进一步提高TACAs疫苗的免疫原性和治疗效果,本发明提供一种全合成糖疫苗及其制备方法和应用。
实现思路