本技术提供了甲氨蝶呤或其盐在制备预防和/或治疗原发性不动纤毛综合征的药物中的用途,属于医药领域。本发明首次发现甲氨蝶呤或其盐可以有效恢复纤毛运动功能,在制备预防和/或治疗原发性不动纤毛综合征的药物中具有广阔的应用前景。
背景技术
原发性纤毛运动障碍(PCD),又称为纤毛不动综合征或原发性不动纤毛综合征,是一类以纤毛功能受损导致多种临床表现的遗传性疾病,包括原发性纤毛不动综合征、卡塔格内(Kartagener)综合征、纤毛运动方向缺陷等。
迄今为止,在探寻原发性纤毛运动障碍(PCD)的治疗手段过程中,科研人员已采纳了基因治疗、mRNA转录本疗法及通读疗法等用于PCD。在基因治疗领域,Chhin、Mclntyre、Ostrowski等研究者利用慢病毒或腺病毒作为载体,携带CRISPR-Cas9系统注入携带纤毛基因突变的小鼠模型中,对抗PCD。然而,CRISPR-Cas9系统可能引发的脱靶效应成为基因治疗的一大挑战。此外,转基因与野生型基因因启动子差异导致的生理调控变化,可能会干扰上皮细胞内蛋白质的功能及其相互作用。转基因在宿主基因组中的稳定整合可能带来严重的副作用,例如,在法国与英国的SCID-X1试验中,5名接受伽马逆转录病毒基因治疗的先天性严重联合免疫缺陷综合征患者不幸罹患白血病。作为另一种选择,基因编辑技术因其不受基因大小限制的特点,能够直接替换突变的野生型基因序列。尽管基因治疗在恢复纤毛活动上展现出潜力,但仍需克服诸多难题,如气道上皮对病毒载体顶端转导的抗性、实现足够高的转染率以恢复纤毛功能、气道分泌物对基因转移的抑制作用,以及长期疗效的保持等。同时,潜在的免疫反应和脱靶效应可能引发致命的副作用。另一种下游治疗策略是转录疗法或RNA疗法,其优势在于不直接修改基因组DNA且影响具有可逆性。TRANSLATE-BIO公司正尝试利用脂质纳米颗粒为载体,将DNAI1基因递送到携带Dnai1基因突变的小鼠肺部,然而,至今尚未公开有关纤毛功能恢复的具体研究成果。尤其,原发性纤毛运动障碍(PCD)涉及多个基因异常,并且部分关键的纤毛相关蛋白体积较大,这对现有载体实现有效递送构成了挑战,使得RNA疗法在PCD治疗领域的潜力变得难以预测。另外,关于脂质纳米载体包裹的mRNA在肺部组织中的扩散效率,以及这些mRNA分子在细胞内部的稳定性问题,都还需要更为详尽的研究来加以阐明。简而言之,TRANSLATE-BIO公司虽已尝试用脂质纳米颗粒携带DNAI1基因注入Dnai1突变小鼠肺部,但尚未公布纤毛功能恢复的数据。鉴于PCD涉及多基因且部分蛋白传输难度大,RNA疗法的疗效尚不确定。同时,脂质纳米载体携带的mRNA在肺部的扩散及其细胞内的稳定性问题仍需深入探索。
甲氨蝶呤二钠盐是一种有效的叶酸拮抗剂和二氢叶酸还原酶的有效抑制剂。其一,它具有抗代谢与抗叶酸作用,主要作用机制是抑制二氢叶酸还原酶。这一抑制作用能有效防止叶酸转化为四氢叶酸,进而阻断DNA的合成过程。由于DNA是细胞增殖和分裂所必需的物质,因此甲氨蝶呤二钠盐的这一作用机制使其成为抗肿瘤药物的重要成分。包括但不限于急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、头颈部癌症等。通过抑制肿瘤细胞的DNA合成和增殖,甲氨蝶呤二钠盐能够延缓肿瘤的生长和扩散,为患者争取更多的治疗时间和机会。其二,免疫抑制与抗肿瘤作用。甲氨蝶呤二钠盐还具有免疫抑制活性,能够影响机体的免疫反应。这使得它在治疗某些自身免疫性疾病,如类风湿关节炎时,能够发挥一定的疗效。目前还未见甲氨蝶呤二钠盐用来治疗原发性纤毛不动综合征的报道。
实现思路