本技术涉及药物化学领域,特别涉及一类4‑(1‑(氮杂酰‑3‑丁基)‑1H‑咪唑‑2‑基)苯胺类PKM2激动剂。本发明提供一类治疗主动脉夹层的新型PKM2激动剂,与原药相比,本化合物的各浓度激动活性要显著优于原药,AC<subgt;50</subgt;与阳性药相当,具有广阔的应用前景。
背景技术
主动脉瘤和夹层是全球范围内严重威胁人类生命的心血管疾病。主动脉夹层主要由于主动脉内膜撕裂和中膜平滑肌层退化,进一步导致血管腔内的血液通过内膜损伤处进入主动脉管壁中层,形成血肿而引发的一种危重的血管疾病。当主动脉夹层发生破裂时,会导致各器官的灌注不足而危及患者生命。
吸烟、马凡综合征(Marfan syndrome)以及血压升高等都是主动脉夹层/瘤的危险因素。现阶段,主动脉夹层/瘤主要采用外科手术或介入的手段来进行治疗,存在一定的局限性。其术后死亡率高达10%-30%,且患者术后复发率较高;内科治疗主要通过使用β受体阻滞剂、钙离子通道拮抗剂等药物对主动脉夹层/瘤进行干预,这些药物对主动脉夹层/瘤的治疗作用相对有限且存在一定的争议。因此,寻找发生的重要靶点并开发相应的治疗手段,对降低主动脉夹层与主动脉瘤的致死率,具有非常重要的社会和经济意义。主动脉瘤/夹层最重要的病理特征之一是局部炎症反应的增强,包括炎症细胞浸润, 炎症因子释放引起的平滑肌细胞表型转换,内皮功能障碍及细胞外基质的降解。其中巨噬细胞在主动脉炎症进展和组织重塑过程中起着极其关键的作用。
丙酮酸激酶(PK)是在糖酵解过程中将磷酸烯醇丙酮酸酯转化为丙酮酸酯的一种代谢酶。在哺乳动物中存在四种PK同工型:L和R同工型在肝脏和红细胞中表达,M1同工型(PKM1)在大部分终末分化组织,如心肌细胞中表达,而具有增殖活性的细胞,如成纤维细胞或内皮细胞,则同时表达M1及M2型丙酮酸激酶(PKM2),此外,肿瘤细胞及免疫细胞均高表达PKM2。M1及M2型丙酮酸激酶依赖于PK基因的可变剪接,此外,两者在功能上存在差异:M2是低活性酶,其通过上游糖酵解中间体果糖-1,6-双磷酸酯(FBP)依赖变构激活,此外已发现其具有转录辅因子及激酶活性;而PKM1则是组成型活化酶,其活性不受细胞FBP调控。
有研究表明,在平滑肌表型转化过程中,PK可变剪接发生变化,生成更多的PKM2,而PKM1的表达降低,而PKM2能够特异性的提高平滑肌细胞表型转化并参与内膜增生;此外,在炎症活化过程中,PKM2单体或二聚体利用PKM2激动剂TEPP-46,能够减轻主动脉夹层过程中炎症小体的活化和IL-1β的释放,改善主动脉夹层。以上研究表明PKM2激动剂可能通过多种途径改善主动脉夹层,因此开发新型PKM2激动剂对于主动脉夹层的防治意义重大。
实现思路