一种穿心莲内酯纳米晶混悬液及其制备和在制备具有抗炎作用的穿心莲内酯纳米晶干粉吸入剂的应用。穿心莲内酯纳米晶混悬液含a)活性成分穿心莲内酯纳米晶；b)稳定剂；其中，混悬液中穿心莲内酯的含量为0.1％～30％稳定剂含量为0.1％～5％。本技术采用喷雾干燥技术将穿心莲内酯纳米晶制成微粉，并优化辅料加入和制备工艺，从而成功制备出具有良好吸入性能的穿心莲内酯纳米晶干粉吸入剂，通过肺部给药系统将其直接作用于呼吸道，在降低给药剂量的同时，获得更高的肺部局部浓度，避免肝脏首过效应的同时尽可能地避免p‑糖蛋白外排作用，进而提高其生物利用度；解决了穿心莲内酯通过p‑糖蛋白外排，在肠道中快速吸收代谢，导致生物利用度差的技术难题。
背景技术
穿心莲，是爵床科植物穿心莲Andrographis Paniculata(Burm.f)Ness的干燥地上部分，穿心莲内酯(andrographolide，AG)为穿心莲中提取得到的二萜内酯类化合物。这种化合物呈白色方棱形或片状结晶，是天然植物穿心莲的主要有效成分，在沸乙醇中溶解，在甲醇或乙醇中略溶，极微溶于氯仿，在水中几乎不溶。穿心莲内酯具有祛热解毒、消炎止痛的功效，对细菌性和病毒性上呼吸道感染以及痢疾等疾病具有特殊疗效。因此，穿心莲内酯被誉为天然抗生素药物，为患者提供了有效的治疗选择。穿心莲内酯的疗效不仅限于对常见疾病的缓解，它还具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤等多种生物活性。这些特性使得穿心莲内酯在医学领域具有广泛的应用前景，为药物研发提供了新的思路。此外，随着人们对健康和生活质量的追求不断提高，对天然药物的需求也在不断增加。穿心莲内酯作为一种天然抗生素药物，具有广阔的市场前景。因此，加强对其剂型、药效、药理作用机制等方面的研究，对于推动穿心莲内酯的研发和应用具有重要意义。
根据以往的研究，AG在大鼠体内的口服生物利用度为1.19％，绝对生物利用度为2.67％。药物的口服生物利用度取决于多种因素，其中药物的理化特性以及肝脏和肠道上皮细胞的生化状态尤为重要。研究表明，AG的生物转化非常快，可以通过p-糖蛋白外排，这是其生物利用度差的原因之一。p-糖蛋白是一种跨膜转运蛋白，主要表达在肝细胞、肾脏近端小管上皮细胞、肠上皮细胞、脑毛细血管上皮细胞和胎盘上皮细胞中，负责保护机体免受外来有害物质的损伤和输出介导物质。穿心莲内酯在临床上被开发成分散片、滴丸、胶囊等口服制剂，用于治疗细菌性和病毒性上呼吸道感染，但是面临着水溶性差、p-糖蛋白外排、生物利用度低等问题，因此研究者们对其进行结构改造以提升水溶性，开发了穿琥宁、炎琥宁、喜炎平等注射制剂，可是这些注射制剂给药剂量大、毒副作用明显、且损伤患者身体。为克服现有缺陷，可考虑将AG进行剂型改良，以期获得更好的药物疗效。
药物纳米晶体是一种特殊的药物制剂，其粒径小于1μm，仅利用少量表面活性剂或高分子材料的稳定作用，通过机械粉碎或控制晶体析出过程的方法，将药物分子悬浮于分散介质中，形成的药物纳米分散体系。这种体系既可以是结晶态也可以是无定型态。通常情况下，药物纳米晶体常以结晶态分散粒子形式存在，当以液态形式存在时，称为药物纳米晶混悬液。与其他纳米制剂相比，药物纳米晶体的优势主要表现在以下几个方面：1.安全性高：由于药物纳米晶体不使用载体递送，因此不含大量表面活性剂和载体材料，不会产生材料的代谢产物。2.生物利用度高：通过微粉化处理将药物颗粒降低至纳米级别，增加难溶性药物的比表面积，改善溶解度和溶出速率，并且有更大的表面黏附性，延长药物在黏液层的作用时间。3.提高成药性：纳米晶技术适用于生物药物分类系统(BCS)中的Ⅱ和IV类药物，特别是前者，极大地提高了难溶性药物的成药性。4.载药量高：产品中除了必需的稳定剂外，无需其他辅料，以药物本身为递送系统，药物负载能力高。药物纳米晶体既可以可以作为最终剂型，也可以作为中间剂型，进一步加工成为片剂、胶囊剂、吸入制剂等，可以实现口服、注射、肺部吸入等方式给药。
在过去的几十年里，各种呼吸系统疾病(例如肺癌、肺炎、肺结核、哮喘、慢性阻塞性肺病、肺纤维化等)的负担急剧上升，亟需开发高效和安全的吸入疗法。肺部给药系统指药物经特殊给药装置直接进入呼吸道发挥局部或全身治疗作用的给药系统，与全身(如静脉或口服)给药相比，是治疗肺部疾病最直接有效的给药途径。近年来，干粉吸入剂(drypowder inhalers，DPI)已逐渐成为肺部给药系统的关注点。干粉吸入剂是由固体微粉化原料药单独或与合适的载体混合后，以胶囊、泡罩或多剂量贮库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者主动吸入雾化药物至肺部的制剂，可发挥局部或全身治疗作用。由于制剂为粉末形式，因此与雾化制剂相比，活性药物相对稳定。DPI能实现小剂量给药，降低局部和全身副作用的发生率，显著提高传递剂量的一致性。患者吸入与来自该装置的粉末流动之间没有协调问题，药物被患者的气流激活，且不需要能量来源，因此广受欢迎。DPI已被用于输送多种活性药物成分，如抗生素、哮喘治疗药物、抗结核药物、胰岛素、蛋白质和肽、疫苗。
值得注意的是，想要获得有效的肺部沉积，必须控制吸入药物的空气动力学粒径(Aerodynamic diameter，Da)为1～5μm，空气动力学粒径受到粒子的形状、大小和密度的影响。因此，性能优良的载体和优化的喷雾干燥工艺是影响穿心莲内酯干粉吸入剂吸入性能的关键因素。
实现思路