本技术提供了CCR2拮抗剂在心肌炎治疗中的应用,尤其是在免疫检查点抑制剂相关性心肌炎治疗中的应用。本发明还提供了包括CCR2拮抗剂和5‑氨基水杨酸的药物组合物及其在免疫检查点抑制剂相关性心肌炎中的应用,CCR2拮抗剂与5‑氨基水杨酸联合给药时,心肌炎治疗效果得到增强。
背景技术
免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)现已用于多种恶性肿瘤的治疗,相较于传统化疗药物,ICIs在提高部分肿瘤患者长期生存率方面取得了惊人的效果,因此,其适应症的拓展也在不断探索中。随着ICIs应用人群的增多,相应的免疫相关不良事件(immune-related adverse events,irAEs)的发生率也随之升高。最常见的irAEs为疲劳、瘙痒、腹泻和皮疹。尽管大部分irAEs为轻度或中度,无需特殊治疗,停药后可缓解,然而一些严重的irAEs,如ICIs相关肺炎、ICIs相关心肌炎、ICIs相关神经毒性和致死性腹泻等,不仅会阻碍治疗进而影响治疗效果,还可能直接导致患者死亡。其中,ICIs相关心肌炎的发生率虽低,却是irAEs中死亡率最高的不良事件。大数据表明,ICIs相关心肌炎的发生率为0.06%~3.8%,而死亡率则高达39.7%~66.0%。
相关研究表明,ICIs相关心肌炎的发生与大量免疫细胞浸润相关,主要是CD68阳性巨噬细胞、CD4与CD8阳性T淋巴细胞为主。然而,相关免疫细胞为何会特异性攻击心脏的分子机制依旧不明。TCR测序结果表明,心脏组织、肿瘤组织存在大量的T细胞克隆,推测心肌组织存在与肿瘤组织相同的抗原表位,可以被同一T细胞所识别。也有研究者认为,心脏组织的TCR克隆与肿瘤组织仅有小部分重叠,大部分TCR克隆与肿瘤组织中完全不同。目前免疫性心肌炎的首选治疗方案是足量糖皮质激素的冲击治疗,但部分患者对于激素治疗的应答不佳,相关指南将这类患者定义为激素抵抗型心肌炎,并推荐强化免疫抑制治疗。然而,强化免疫抑制治疗的同时不仅会促进肿瘤的进展,同时也会减弱机体对抗细菌、病毒等微生物的入侵而造成严重的感染。因此,临床亟需开发新型ICIs相关心肌炎的治疗方法。
实现思路