本技术公开一种L‑犬尿氨酸在治疗免疫检查点抑制剂相关心肌炎中的应用,属于生物医药领域。本发明发现,提高L‑犬尿氨酸水平会抑制巨噬细胞JAK1/STAT3通路磷酸化,促进Tregs细胞的增殖,缓解免疫检查点抑制剂相关心肌炎的进展;使用L‑犬尿氨酸治疗,能明显改善PD‑1抑制剂导致的免疫检查点抑制剂相关心肌炎。因此,L‑犬尿氨酸在改善免疫检查点抑制剂相关心肌炎中具有重要作用,有望开发成为一种治疗免疫检查点抑制剂相关心肌炎的药物。
背景技术
免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)已成为癌症综合治疗策略中不可或缺的一部分。ICIs通过阻断T淋巴细胞与肿瘤细胞免疫抑制信号(例如:PD-L1)的结合,增强T淋巴细胞对肿瘤的免疫杀伤作用。ICIs的作用靶点包括抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原(CTLA-4)、抗程序性死亡受体1(PD-1)和抗程序性死亡配体1(PD-L1)。随着ICIs的发展和使用,其独有的免疫相关不良事件(Immune-related adverse events,irAEs)成为目前临床上面临的一大问题。大数据表明,在应用ICIs治疗的患者中,高达60%的患者会出现免疫相关不良事件。其中,ICIs相关心肌炎的死亡率居首位,高达39.7%-66.0%。
心脏作为一个强大的免疫抑制器官,其血管内皮细胞表面大量表达PD-L1受体,通过与免疫细胞表面PD1的结合,可以将T淋巴细胞阻断在血管侧。然而,ICIs的应用阻断了PD1/PD-L1的结合,使得血管内皮细胞表面粘附分子表达上调,内皮间隙增大,进一步促进T淋巴细胞等免疫细胞浸润到心肌,并通过分泌细胞因子、趋化因子等促进ICIs相关心肌炎的进展。ICIs相关心肌炎患者心肌活检组织中,发现大量CD8+T淋巴细胞、CD68+巨噬细胞的浸润。浸润到心肌组织中的T淋巴细胞会被抗原提呈细胞(包括心肌细胞、成纤维细胞、驻留巨噬细胞等)激活成为细胞毒性T淋巴细胞,进而分泌促炎细胞因子直接损伤心肌,或进一步招募巨噬细胞等促炎细胞,造成不可逆转的免疫级联反应。
因此,提供一种能够有效预防、控制或改善ICIs相关心肌炎的药物是肿瘤免疫治疗领域亟需解决的技术问题。
实现思路