本技术属于医药技术领域,具体公开了肌动蛋白结合蛋白LASP1的结合分子在防治急性呼吸窘迫综合征中(ARDS)的应用。本发明构建了载LASP1蛋白的纳米粒子,从而解决药物难以穿透且易被清除和降解以及治疗ARDS的难题。本发明通过鼻内滴注HA‑DA/BP/LASP1纳米粒子可下调炎症因子水平,修复肺泡上皮屏障结构和功能,降低ARDS模型小鼠死亡率。
背景技术
急性呼吸窘迫综合征(Acute respiratory distress syndrome,ARDS)是临床常见的急危重症,也是COVID-19最严重的并发症。近年来,虽然保护性肺通气、液体管理、体外膜肺氧合(ECMO)等对症支持治疗策略已成功应用于临床,但目前的这些治疗手段均属于“生理辅助”。ARDS仍然是重症患者死亡的主要原因,死亡率高达35-45%。迄今为止,尚无特定的药物疗法被证明对ARDS有效。因此,改善疾病预后,降低ARDS患者的死亡率,寻找新的治疗靶点和手段是亟需解决的关键问题。
ARDS是一种以肺部炎症风暴和肺泡-毛细血管屏障破坏为特征的弥漫性肺损伤。肺泡上皮屏障是抵御肺部炎症风暴的重要防线,同时也是致病因素主要的侵袭靶点,其损伤程度是疾病严重程度的重要决定因素。ARDS发生时,病原微生物进入气道,粘附在气道黏膜表面,并突破黏膜防御入侵肺泡上皮细胞,诱导线粒体去极化、胞质Ca2+
增加等促进细胞损伤,进而导致肺泡上皮屏障结构和功能被破坏。受损的肺泡上皮屏障促使更多的免疫细胞入肺,引发更加失控的炎症细胞浸润和炎症因子释放,形成炎症级联反应和肺屏障损伤之间的恶性循环,同时大量渗出液积聚引起肺水肿,进一步加重疾病进展。因此,促进受损肺泡上皮屏障的快速修复是治疗ARDS的重要切入点。
肺泡上皮屏障由肺泡上皮细胞和细胞间紧密连接、粘着斑、间隙连接和桥粒维持。其中,细胞间紧密连接的状态是肺泡上皮屏障结构和功能重要的决定因素。肺部炎症过程中肺泡上皮细胞间紧密连接被破坏,导致大量肺泡渗出物的形成,并且会降低肺泡渗出物的清除率;而清除率低的ARDS患者明显预后不良。因此,修复细胞间紧密连接,促进肺泡上皮屏障结构和功能的恢复是治疗ARDS的关键。同时,ARDS进展过程中气道分泌物黏稠,药物难以穿透且易被清除和降解,药物的有效递送也是急需解决的问题。
LIM和SH3结构域蛋白1(LIM and SH3 protein 1,LASP1)是F-肌动蛋白结合蛋白,于1995年首次被发现在恶性肿瘤组织中高表达,目前LASP1被证实在不同类型的恶性肿瘤中过度表达,并且与增殖和侵袭显著相关。
实现思路