本技术属于医药制剂技术领域,涉及一种胆固醇衍生物药物组合物及其制备方法及应用。胆固醇衍生物药物组合物包括胆固醇衍生物、阿霉素前药、PEG修饰剂;胆固醇衍生物和阿霉素前药通过静电作用和疏水作用形成药物组合物,再经PEG修饰;阿霉素前药、胆固醇衍生物和PEG修饰剂的摩尔比为1:0.5:0.1‑1:9:0.5。本发明的阿霉素前药与胆固醇衍生物通过简单的混合搅拌法即可得到粒径均一的纳米粒,而阿霉素则无法形成,证明了增强带正电荷药物的疏水性能够提高与胆固醇衍生物之间的亲和性。本发明组合物与市售阿霉素制剂相比,具有良好的抗肿瘤效果,并能有效降低阿霉素的毒副作用,满足了临床对于高效‑低毒化疗制剂的迫切需求。
背景技术
近年来,癌症的发病率和死亡率逐渐升高,严重威胁着全人类的健康。目前,化疗是癌症治疗中最常用的方式。阿霉素(Doxorubicin,DOX)是一种抗肿瘤抗生素药物,作用于DNA拓扑异构酶II,通过嵌入DNA而抑制核酸的合成。其作为广谱抗肿瘤药,被广泛用于乳腺癌、软组织肉瘤和淋巴瘤的治疗。目前,阿霉素的上市制剂主要分为两类:盐酸阿霉素注射剂和阿霉素脂质体。盐酸阿霉素注射剂会导致严重的心脏毒性和骨髓抑制,临床使用率逐渐走低。尽管阿霉素脂质体可以有效减轻阿霉素的心脏毒性,但是却增加了肢端红斑的风险,且其在肿瘤部位的释药速度较慢,严重影响了治疗效果和患者生活质量。因此,构建一种高效-低毒的递送系统是药剂学亟待解决的难题。
胆固醇衍生物是经胆固醇分子修饰或代谢产生的化合物,具有良好的生物相容性。其结构上通常含有疏水的甾体结构以及亲水的含有硫酸基团或羧酸基团的侧链。因而,胆固醇衍生物通常具有两亲性。此外,其结构中的硫酸基团或羧酸基团,在中性环境下具有与带正电荷的药物共组装的潜力。因此,胆固醇衍生物有望作为递送载体,用于递送含有正电荷的药物(如阿霉素)。目前,基于该策略的两性霉素B胆固醇硫酸钠组合物已成功上市,它利用两性霉素B中带正电荷的氨基,与带负电的胆固醇硫酸钠组装形成纳米结构,再经胆固醇-PEG(CHOL-PEG2k
)修饰,实现长循环。然而其制备方法需要采用混合乳化机搅拌,并用微射流进行整粒,才能得到粒度均一的纳米组合物,制备工艺较为复杂。究其原因可能是由于两性霉素B和胆固醇硫酸钠之间仅通过静电相互作用力结合,亲和力不足,仍需施加外力进一步整粒得到粒度均一的纳米粒。
实现思路