本技术提供了一种叶酸修饰的SN38衍生物脂质体的制备方法及在肿瘤治疗中的应用。本发明通过薄膜超声法制备包含谷胱甘肽(GSH)的空白叶酸脂质体,将SN38衍生物溶液与空白叶酸脂质体混合孵育得到SN38衍生物叶酸脂质体。本发明制备得到的SN38叶酸脂质体呈现球形的囊泡结构,且形态规整无破裂;平均粒径为118nm、Zeta电位为‑25mV;且具有良好的稳定性和明显的缓释性能。本发明的SN38叶酸脂质显示出增强的细胞毒性和细胞摄取,证明其具有增强的肿瘤靶向能力。本发明的SN38叶酸脂质体和SN38‑Atba叶酸脂质体都能对肿瘤产生显著的生长抑制作用,其治疗效果明显优于SN38脂质体以及临床用于治疗肿瘤的一线化疗药物伊立替康。对此,本发明为肿瘤提供了一种新的治疗策略,具有十分重要的临床意义和社会意义。
背景技术
脂质体是一种由磷脂双分子定向排列而成的双分子层囊泡。与传统给药系统相比,脂质体具有提高药物疗效、减轻药物不良反应及靶向作用等特点,将脂质体作为广泛的抗肿瘤药物载体,其优势已被广泛认可。目前FDA批准上市了多种抗肿瘤药物脂质体,如盐酸多柔比星脂质体、枸橼酸柔红霉素脂质体、米伐木肽脂质体、阿糖胞苷脂质体等。这些制剂在临床上发挥出药物抗肿瘤疗效的同时也降低了药物对正常组织的毒副作用,因此显示出脂质体作为抗肿瘤药物药物载体所具有的独特优势。
在肿瘤的药物治疗中,喜树碱衍生物是众多天然抗肿瘤药物的一个重要来源,而7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38)是喜树碱类衍生物中活性最高的化合物之一,它通过抑制拓扑异构酶I发挥抗肿瘤活性。但是SN38具有内酯环不稳定性和水不溶性在一定程度上限制了其临床应用,为此,目前临床上已经开发出的SN38制剂是SN38的水溶性前药伊立替康以及伊立替康脂质体,是肿瘤新辅助化疗与辅助化疗以及同步放化疗的一线化疗药物。
尽管现有的SN38类药物在临床抗肿瘤治疗过程中发挥了巨大作用,但绝大多数肿瘤患者在使用这类药物过程中还是会因其缺乏肿瘤靶向性而产生大量严重的副作用。除此之外,现有的SN38脂质体还存在载药量低、包封率低、疗效差等问题。
为了解决上述问题,一方面,本发明将SN38进行结构修饰制备为更疏水的SN38衍生物后,通过GSH梯度主动载药法包封于脂质体中,提高其载药量和包封率。另一方面,叶酸受体在多种肿瘤细胞表面过度表达,但在大多数正常组织中的表达相对较低,这使得叶酸修饰的脂质体能够特异性地主动靶向肿瘤细胞,让药物能选择性地进入肿瘤细胞,更好地降低药物毒副作用和提高药物疗效。因此本发明使用叶酸修饰的脂质体高效递送SN38衍生物,进一步增强其靶向性和提高疗效。
实现思路