本技术涉及一种靶向溶酶体蛋白降解药物技术领域，本发明提供了一种光激活双特异性核酸适体嵌合体（PBACs），包括具有第一核酸适体序列的第一核酸序列、具有第二核酸适体序列的第二核酸序列，两者通过互补序列配对。第一核酸适体靶向细胞表面转运蛋白，第二核酸序列靶向待降解的膜蛋白靶点。第二核酸序列设计有载药序列，与光敏剂精准修饰。所述光敏剂能够响应近红外光，增加肿瘤细胞内ROS生成，启动细胞自噬。本发明还提供PBACs的制备方法和使用方法。一方面PBACs的结构能够得到精确控制，另一方面，PBACs通过光响应开启细胞自噬，从而强化溶酶体靶向蛋白降解途径，使肿瘤细胞的克隆和迁移大幅受限，显著提高肿瘤细胞杀伤效果。
背景技术
靶向蛋白降解技术（Targeted Protein Degradation，TPD）通过泛素蛋白酶体和溶酶体降解目标蛋白，是近年发展起来的一项具有颠覆意义的蛋白调控新技术。
其中，蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis Targeting Chimera， PROTAC）发展最为成熟，在疾病治疗领域显示出广阔应用前景，其主要利用细胞内天然的蛋白降解体系——泛素蛋白酶系统（Ubiquitin-proteasome system， UPS）实现目标蛋白（Protein ofinterest， POI）的靶向降解。PROTAC是一种双功能的小分子，其一端靶向POI，一端招募E3泛素连接酶形成哑铃型结构的三元复合物，POI被打上泛素化标签，进而被蛋白酶体识别降解。在过去的20年里，基于PROTAC技术的各类降解系统层出不穷，相关研究成果在近些年呈爆发式增长，例如分子胶、自噬靶向嵌合体等，极大丰富了胞内蛋白稳态调控手段。更令人兴奋的是，截止2023年3月，已有19款PROTAC药物进入临床研究，并初步显示出良好的治疗效果。
溶酶体靶向嵌合体（Lysosome-Targeting Chimaeras，LYTAC）技术是另一种新型的靶向蛋白降解技术。该技术由2022年诺贝尔奖得主，斯坦福大学Carolyn. R. Bertozzi教授团队于2020年开发设计。LYTAC依赖溶酶体降解途径，首次实现了将肿瘤细胞膜表面靶标蛋白及胞外靶标蛋白带入溶酶体进行降解，从而抑制肿瘤发展。LYTAC弥补了传统PROTAC只能降解胞内蛋白的技术短板，逐渐成为药物研发界的新宠。目前，利用LYTAC技术已成功实现膜蛋白如表皮生长因子受体（EGFR）、程序性死亡配体1（PD-L1）、转铁蛋白受体（CD71）以及分泌蛋白载脂蛋白E4（APOE4）等的降解。LYTAC的发展为肿瘤治疗提供了新工具，成为近年肿瘤治疗药物开发的研究热点。
虽然LYTAC技术得到了快速发展，仍存在以下两个关键技术亟待解决：
（1）如何制备结构相对简单又精准可控的LYTAC分子？基于传统技术上的亲和素和生物素分子的偶联方式亦不够精准调控，存在很大的相对不确定性。基于糖蛋白相互识别的糖基LYTAC分子依靠糖配体与抗体偶联制备，一方面识别溶酶体靶向受体蛋白（LysosomeTargeting Receptors，LTR）的糖配体合成复杂、产率低、成本高；另一方面，靶向LTR的糖配体对抗体的标记是非特异的，最优数量和最佳偶联点尚不明确；
（2）如何提高LYTAC的肿瘤治疗功效？越来越多的证据表明LYTAC的降解效率受到多种因素的影响，例如LYTAC分子与目标蛋白的亲和力、细胞内的运输和回收机制等。因此LYTAC的肿瘤治疗功效有待提升。
实现思路